klinisk farmakologi
virkningsmekanisme
nicardipin er en calciumindgangsblokker (langsom kanalblokker eller calciumionantagonist), der hæmmer dentransmembrane tilstrømning af calciumioner til hjertemuskel og glat muskel uden at ændre serumcalciumkoncentrationer. De kontraktile processer af hjertemuskel og vaskulær glat muskel erafhængig af bevægelsen af ekstracellulære calciumioner i disse celler gennem specifikke ionkanaler. Virkningerne af nicardipin er mere selektive over for vaskulær glat muskel end hjerte muscle.In dyremodeller producerer nicardipin afslapning af koronar vaskulær glat muskel på lægemiddelniveauerder forårsager ringe eller ingen negativ inotrop virkning.
farmakokinetik og metabolisme
nicardipin absorberes fuldstændigt efter orale doser administreret som kapsler, og den systemicbiotilgængelighed er ca.35% efter en 30 mg oral dosis ved steady-state. Farmakokinetikken afnicardipin er ikke-lineær på grund af mættet hepatisk first-pass metabolisme.
efter oral administration af Carden SR kan plasmaniveauer påvises så tidligt som 20 minutter, og maksimale plasmaniveauer opnås som en bred top generelt mellem 1 og 4 timer. Den gennemsnitlige terminale plasmahalveringstid for nicardipin er 8,6 timer. Efter oral administration øges doserneresultat i uforholdsmæssige stigninger i plasmaniveauer. Steady-state Cmaks-værdier efter doser på 30, 45 og 60 mg hver 12.time var i gennemsnit henholdsvis 13,4, 34,0 og 58,4 ng/mL. Derfor øges dosis to gange maksimale plasmaniveauer 4 gange til 5 gange. En tilsvarende uforholdsmæssig stigning erobserveret med AUC. I sammenligning med ækvivalente daglige doser af CARDENEKAPSLER viser CARDENESR en signifikant reduktion i Cmaks. Carden SR har også noget lavere biotilgængelighed endcarden undtagen ved den højeste dosis. Mindste plasmaniveauer produceret ved ækvivalente daglige doser erlignende. Carden SR udviser således signifikant reduceret udsving i plasmaniveauer i sammenligning med Carden kapsler.
når Carden sr blev administreret sammen med en fedtrig morgenmad, var den gennemsnitlige Cmaks 45% lavere, AUC var 25% lavere, og dalniveauerne var 75% højere, end når Carden sr blev givet i fastende tilstand.At tage Carden SR sammen med måltidet reducerede således udsving i plasmaniveauer. Kliniske forsøg, der fastslog sikkerheden og effekten af Carden SR, blev udført hos patienter uden hensyntagen til timingtid af måltider.
nicardipin er stærkt proteinbundet (> 95%) i humant plasma over et bredt koncentrationsområde.
nicardipin metaboliseres i vid udstrækning af leveren; mindre end 1% af det intakte lægemiddel påvises i urinen.Efter en radioaktiv oral dosis i opløsning blev 60% af radioaktiviteten genfundet i urinen og35% i fæces. Størstedelen af dosis (over 90%) blev genfundet inden for 48 timer efter dosering. Nicardipininducerer ikke sin egen metabolisme og inducerer ikke hepatiske mikrosomale ensymer.
Nicardipins plasmakoncentrationer efter administration af Carden SR hos hypertensive patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 10 til 55 mL/min) var signifikant højere efter en enkelt oral dosis og ved steady-state end hos hypertensive patienter med let nedsat nyrefunktion(kreatininclearance > 55 mL/min). Efter 45 mg Carden SR to gange daglig ved steady state var Cmaks og AUC 2 gange til 3 gange højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Plasmaniveauer hos patienter medmild nedsat nyrefunktion var de samme som hos normale forsøgspersoner.
hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, der gennemgik rutinemæssig hæmodialyse, var plasmaniveauerne efter en enkelt dosis af Carden SR ikke signifikant forskellige fra de patienter med let nedsat nyrefunktion.
da nicardipin metaboliseres i vid udstrækning af leveren, påvirkes plasmaniveauerne af lægemidlet af ændringer i leverfunktionen. Efter administration af Carden-kapsler var nicardipin-plasmaniveauerne højere hos patienter med svær leversygdom (levercirrhose bekræftet ved leverbiopsi eller tilstedeværelse af endoskopisk bekræftede esophageal varices) end hos normale forsøgspersoner.Efter 20 mg Carden-bid ved steady-state var Cmaks og AUC 1,8 gange og 4 gange højere, og den terminale halveringstid blev forlænget til 19 timer hos disse patienter. Carden SR er ikke undersøgt hos patienter med svær leversygdom.
geriatrisk farmakokinetik
Carden SR ‘ s farmakokinetik hos ældre hypertensive patienter (gennemsnitsalder 70 år) blev sammenlignet med dem hos yngre hypertensive patienter (gennemsnitsalder 44 år). Efter en enkelt dosis og efter 1 uges dosering med Carden SR var der ingen signifikante forskelle i Cmaks, TMAKS, AUC eller clearancemellem de unge og ældre forsøgspersoner. I begge grupper af forsøgspersoner var steady-state plasmaniveauerne væsentligt højere end efter en enkelt dosis. Hos ældre blev der observeret en uforholdsmæssig stigning i plasmaniveauer med dosis svarende til det, der blev observeret hos normale forsøgspersoner.
hemodynamik
hos mennesker producerer nicardipin et signifikant fald i systemisk vaskulær resistens. Graden afvasodilatation og de deraf følgende hypotensive virkninger er mere fremtrædende hos hypertensive patienter. Patienter, nicardipin reducerer blodtrykket i hvile og under isometrisk og dynamiskøvelse. 9 mm Hg i systolisk og 7 mm Hg indiastolisk blodtryk ledsage dette fald i perifer resistens. En stigning i hjertefrekvensen kanforekomme som reaktion på vasodilatation og fald i blodtrykket, og hos nogle få patienter denne hjertefrekvensstigning kan udtages. I kliniske studier var den gennemsnitlige hjertefrekvens på tidspunktet for maksimale plasmaniveauer normalt øget med 5 til 10 slag pr.minut sammenlignet med placebo, med de større stigninger ved højeredoser, mens der ikke var nogen forskel fra placebo ved afslutningen af doseringsintervallet. Hæmodynamiske undersøgelser efter intravenøs dosering hos patienter med koronararteriesygdom og normal eller moderat unormal venstre ventrikelfunktion har vist signifikante stigninger i udstødningsfraktion og hjerteudstrømning uden nogen signifikant ændring eller et lille fald i venstre ventrikulær slutdiastolisk tryk(LVEDP). Selv om der er tegn på, at nicardipin øger koronar blodgennemstrømning, er der ingenbevis for, at denne egenskab spiller nogen rolle i dens effektivitet i stabil angina. Hos patienter med koronararteriesygdom forårsagede intrakoronær administration af nicardipin ingen direkte myokardiedepression.Carden har imidlertid en negativ inotrop virkning hos nogle patienter med svær venstreventrikulær dysfunktion og kan hos patienter med meget nedsat funktion føre til forværret svigt.
“koronar stjæle”, den skadelige omfordeling af koronar blodgennemstrømning hos patienter med koronararteriesygdom (omdirigering af blod fra underperfuserede områder mod bedre perfuserede områder), har ikkeobserveret under nicardipinbehandling. Tværtimod har nicardipin vist sig at forbedre systoliskforkortelse i normale og hypokinetiske segmenter af myokardisk muskel, og radionuklidangiografi harbekræftet, at vægbevægelsen forblev forbedret under en stigning i iltbehovet. Ikke desto mindre har lejlighedsvise patienter udviklet øget angina efter modtagelse af nicardipin. Hvorvidt detterepræsenterer stjæle hos disse patienter, eller er resultatet af øget hjertefrekvens og nedsat diastolisk tryk, er ikke klart.
hos patienter med koronararteriesygdom forbedrer nicardipin L. V. diastolisk distensibilitet itidlig påfyldningsfase, sandsynligvis på grund af en hurtigere hastighed af myokardiel afslapning i tidligere underperfuserede områder. Der er ringe eller ingen effekt på normalt myokardium, hvilket antyder, at forbedringen hovedsageligt sker vedindirekte mekanismer såsom reduktion af efterbelastning og reduceret iskæmi. Nicardipin har ingen negativeffekt på myokardie afslapning ved terapeutiske doser. De kliniske konsekvenser af disse egenskaber områder endnu ikke demonstreret.
elektrofysiologiske virkninger
generelt blev der ikke set nogen skadelige virkninger på hjerteledningssystemet ved brug afkarden.
nicardipin øgede hjertefrekvensen, når den blev givet intravenøst under akutte elektrofysiologiske undersøgelserog forlængede det korrigerede KVT-interval i mindre grad. Gendannelsestiderne for sinusknuden og Sacledelsestiderne blev ikke påvirket af lægemidlet. Pa -, AH-og HV-intervallerne* og de funktionelle og effektive ildfaste perioder i atriet blev ikke forlænget af nicardipin, og de relative og effektive ildfaste perioder i his-Purkinje-systemet blev lidt forkortet efter intravenøs nicardipin.
nyrefunktion
der er en forbigående stigning i elektrolytudskillelsen, inklusive natrium. Carden forårsager ikkegeneraliseret væskeretention, målt efter vægtændringer.
*PA=ledningstid fra højt til lavt højre atrium, AH=ledningstid fra lavt højre atrium til Hisbundle afbøjning eller AV nodal ledningstid, HV=ledningstid gennem his bundle og thebundle branch-Purkinje system.
effekter i Hypertension
Carden SR producerede fald i både systolisk og diastolisk blodtryk i hele doseringintervallet i kliniske forsøg. Den antihypertensive effekt af Carden SR administreret to gange dagligt er blevet påvist ved hjælp af blodtryksmålinger i klinikken i placebokontrollerede forsøg med patienter med mild til moderat hypertension og i forsøg med 12 eller 24 timers ambulant blodtrykovervågning.