genetisk årsag og mekanisme til type 2-diabetes er stort set ukendt. Imidlertid er enkelt nukleotidpolymorfisme (SNP) en af mange mekanismer, der fører til øget risiko for type 2-diabetes. For at lokalisere gener og loci, der er ansvarlige for risikoen for type 2-diabetes, genom brede associeringsundersøgelser (GVAR) blev anvendt til at sammenligne genomerne i diabetisk patientgruppe og den ikke-diabetiske kontrolgruppe. Diabetespatienternes genomsekvenser adskiller sig fra kontrollernes genom i specifikke loci langs og omkring adskillige gener, og disse forskelle i nukleotidsekvenserne ændrer fænotypiske træk, der udviser øget modtagelighed for diabetes. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, og tcf7l2 (transkriptionsfaktor 7–lignende 2) regulerer proglucagon-genekspression og dermed produktionen af glukagonlignende peptid-1. Derudover er der også en mutation til ø-Amyloidpolypeptidgenet, der resulterer i en tidligere debut, mere alvorlig form for diabetes. Dette er imidlertid ikke en omfattende liste over gener, der påvirker tilbøjeligheden til diabetes.
SNP rs7873784 placeret i den 3′-ikke-oversatte region (3′-UTR) af TLR4-genet og forbundet med udviklingen af type 2-diabetes mellitus. PU.1 binding til den mindre C-allel af rs7873784 kan være ansvarlig for forhøjet TLR4-ekspression i monocytterne hos berørte individer, hvilket bidrager til et betændelsesudsat miljø, der disponerer mindre allelbærere for udvikling af visse patologier med en inflammatorisk komponent. rs7873784 var også forbundet med den unormale metaboliske fænotype, der ledsager T2DM (niveauer af fastende insulin og triglycerider, unormale lipoprotein med lav densitet og lipoproteinkolesterolniveauer med høj densitet). Der er imidlertid voksende tegn på, at T2DM ikke kun er en rent metabolisk, men også en inflammatorisk lidelse. Forbindelsen mellem visse TLR4 SNPs-alleler og T2DM kan være direkte relateret til forhøjet TLR4-ekspression, da dets signalering kan regulere diætinduceret fedme og insulinresistens og derfor påvirke patogenesen af T2DM. TLR4-ekspression er forhøjet i fedtvæv hos overvægtige mus, og dets aktivering udløste insulinresistens i adipocytter. LPS-medieret TLR4-aktivering kan undertrykke glukoseinduceret insulinsekretion af lusceller. Monocytter fra T2DM-patienter viser øget TLR4-ekspression, NFkB-aktivitet og produktion af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner. Et antal endogene TLR4-ligander er forhøjet hos patienter med diabetes. Iltet LDL opregulerer TLR4-ekspression i makrofager og fremkalder TLR4-afhængig betændelse i arterievæggen, yderligere TLR4-aktivering resulterer i en stærk hæmning af kolesteroludstrømning fra makrofager. Det hepatiske sekretoriske glycoprotein fetuin – a korrelerer med øget risiko for at udvikle T2DM og kan fremme lipidinduceret insulinresistens via TLR4-aktivering, hvilket resulterer i produktion af proinflammatoriske cytokiner. Derudover blev mus med mangler i TLR4-signalering beskyttet mod insulinresistens forårsaget af fedtfattig diæt og mod sekundære komplikationer af T2DM, såsom åreforkalkning.
de fleste SNP ‘er, der øger risikoen for diabetes, ligger i ikke-kodende regioner af generne, hvilket gør SNP’ s mekanisme til at øge følsomheden stort set ukendt. Imidlertid menes de at påvirke følsomheden ved at ændre reguleringen af disse genudtryk. Kun få gener (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 og GCKR) har SNP ‘ er i den åbne læseramme (ORF). Disse SNP ‘er i Orf’ er resulterer i ændring af proteinfunktionen og den ændrede funktion og kompromitterer derfor proteinproduktets præstationer medfører øget modtagelighed for type 2-diabetes.
et af eksemplerne på genregulering i ikke-ORF SNP ‘ er, der påvirker følsomheden, er ændringerne i nukleotidsekvens i mikroRNA (miRNA) bindingssted. miRNA ‘er regulerer genekspression ved at binde til målet mRNA’ er og fysisk blokere oversættelse. SNP ‘ er på miRNA-bindingsstedet kan resultere i defekte niveauer af genekspression, da miRNA ikke binder effektivt til det tilsvarende mRNA, hvilket fører til overskydende mængde proteinprodukt generelt. Selvom proteinstrukturen i generne med SNP ‘ er er identisk med den for det normale genprodukt, på grund af deres defekte ekspressionsniveau, disse gener øger risikoen. Gener som CDKN2A, CDKN2B og HNF1B udviser øget risiko fænotype med SNP’ er i deres 3 ‘ UTR miRNA bindingssteder. Da CDKN2A og B regulerer pancreas-beta-cellereplikation, og HNF1B er homeodomain indeholdende transkriptionsfaktor, der regulerer andre gener, øger defekte regler for disse gener risikoen for diabetes.
et andet eksempel på defekt genregulering, der påvirker følsomheden, er SNP ‘ erne i promotorregioner af generne. Gen som APOM og APM1 øger risikoen for type 2-diabetes, når der er SNP ‘ er i deres proksimale promotorregioner. Promotorer er sekvenser af DNA, der tillader proteiner såsom transkriptionsfaktorer at binde til genekspression, og når sekvenserne modificeres, binder proteinerne ikke længere så effektivt, hvilket resulterer i deprimeret niveau af genekspression. APOM er delvist ansvarlig for at producere præ-beta-lipoprotein med høj densitet og kolesterol, og APM1 er ansvarlig for at regulere glukoseniveauet i blod og fedtsyre. Sænkning af niveauet disse genprodukter reducerer kroppens evne til at håndtere glukose, hvilket fører til den øgede risiko for diabetes.
det er vigtigt at bemærke, at de opdagede gener ikke bestemmer modtagelighed for diabetes for alle mennesker eller tilfælde. Da risikoen for diabetes er en kombination af genreguleringerne og samspillet mellem disse genprodukter, udgør visse gener muligvis ikke en trussel for at øge følsomheden. TCF7L2 er et af de velundersøgte gener for diabetesfølsomhed i de fleste populationer. SNP ‘ er i TCF7L2, der normalt ville øge risikoen for diabetes, påvirker imidlertid ikke følsomheden for Pima-indianere. Imidlertid er dette gen forbundet med regulering af BMI for Pima indisk befolkning.
forskellige arvelige tilstande kan have diabetes, for eksempel myotonisk dystrofi og Friedreichs ataksi. Ulvrams syndrom er en autosomal recessiv neurodegenerativ lidelse, der først bliver tydelig i barndommen. Den består af diabetes insipidus, diabetes mellitus, optisk atrofi og døvhed, deraf akronymet DIDMOAD.
mens fedme er en uafhængig risikofaktor for type 2-diabetes, der kan være knyttet til livsstil, er fedme også et træk, der kan være stærkt arvet. Anden forskning viser også, at type 2-diabetes kan forårsage fedme som en effekt af ændringer i metabolisme og anden forstyrret celleadfærd, der ledsager insulinresistens.
miljøfaktorer (næsten helt sikkert kost og vægt) spiller imidlertid en stor rolle i udviklingen af type 2-diabetes ud over enhver genetisk komponent. Genetisk risiko for type 2-diabetes ændres, da mennesker først begyndte at migrere rundt om i verden, hvilket antyder, at en stærk miljøkomponent har påvirket det genetiske grundlag for type 2-diabetes. Dette kan ses fra vedtagelsen af det epidemiologiske mønster for type 2-diabetes hos dem, der er flyttet til et andet miljø sammenlignet med den samme genetiske pool, som ikke har det. Indvandrere til vestlige udviklede lande kan for eksempel være mere tilbøjelige til diabetes sammenlignet med dens lavere forekomst i deres oprindelseslande. En sådan udvikling kan også findes i miljøer, der har haft en nylig stigning i social velstand, stadig mere almindelig i hele Asien.