patogenesen af gruppe 3 pulmonal hypertension er multifaktoriel; imidlertid spiller pulmonal hypoksisk vasokonstriktion en nøglerolle i alle gruppe 3-tilstande. Kroppens naturlige reaktion på hypoksi er at forårsage pulmonal vasokonstriktion og systemisk vasodilatation. Pulmonal hypoksisk vasokonstriktion er en fysiologisk proces, der sigter mod at optimere ventilationsperfusionsmatchning i tider med relativ hypoksi ved at indsnævre intrapulmonale arterier i dårligt ventilerede lungesegmenter for at omdirigere blod til godt ventilerede områder af lunge. Den iltfølende organelle, der medierer pulmonal hypoksisk vasokonstriktion, antages at være placeret i mitokondrier. Som reaktion på alveolær hypoksi ændrer mitokondrierne i lungearteriens glatte muskelceller reaktive iltarter og par, der hæmmer kaliumkanaler, depolariserer cellen, aktiverer spændingsstyrede calciumkanaler og øger calciumkoncentrationen i cellen for at forårsage vasokonstriktion. Dette fysiologiske respons på hypoksi er afgørende for at opretholde et tilstrækkeligt partielt ilttryk (PO2) i tider med fokal atelektase, lungebetændelseog enkeltlungeanæstesi ved at reducere perfusion af det hypoksiske segment af lungen. Når hypoksi er løst (dvs.opløsning af lungebetændelse eller afslutning af enkeltlungeventilation), vender indsnævring af intrapulmonale arterier hurtigt uden at øge lungearterietrykket. Imidlertid aktiverer vedvarende hypoksi intracellulære mediatorer, der forstærker vasokonstriktion, såsom rho-kinase og hypoksiinducible faktor 1-liter (HIF-1-liter), hvilket fører til pulmonal vaskulær remodeling og øget pulmonal vaskulær resistens, hvilket i sidste ende kan resultere i pulmonal hypertension.
betydningen af hypoksisk pulmonal vasokonstriktion er godt illustreret i en genetisk lidelse kaldet Chuvash sygdom. Denne tilstand er forårsaget af en missense-mutation i von Hippel-Lindau-genet, der fører til forbedret hypoksisk pulmonal vasokonstriktion, hvilket effektivt får personer med Chuvash-sygdom til at fungere som om de kronisk blev udsat for hypoksi på trods af at de var i et miljø med normal iltning. Resultatet af kronisk opregulering af hypoksisk pulmonal vasokonstriktion er polycytæmi og pulmonal hypertension.
langvarig eksponering for høj højde
kronisk opregulering af hypoksisk pulmonal vasokonstriktion er også den primære mekanisme for pulmonal hypertension på grund af langvarig eksponering for høj højde. Dette eksemplificeres bedst af yak, der er hjemmehørende i Himalaya-regionen i Centralasien, sammenlignet med tamkvæg, der er hjemmehørende i lavlandet, når de udsættes for langvarig høj højde (>2.500 m). Yaks har tilpasset sig livet i høj højde ved at slå pulmonal vasokonstriktion som reaktion på kronisk hypoksi, hvilket gør det muligt for dem at opretholde lavt pulmonalt arterielt tryk. I modsætning til yak, når tamkvæg, der er hjemmehørende i lavlandet, udsættes for langvarig høj højde, udviser de betydelig hypoksisk pulmonal vasokonstriktion, hvilket resulterer i pulmonal vaskulær ombygning, pulmonal hypertension, perifert ødem (hævelse i nakken), højre sidet hjertesvigt og til sidst død; et fænomen kendt som brisket sygdom. Det antages, at mængden af tid, der bruges til at tilpasse sig livet i høj højde, er omvendt proportional med størrelsen af hypoksisk pulmonal vasokonstriktion og hypoksisk pulmonal hypertension. Dette eksemplificeres af indfødte tibetanere, der bor i højder over 4.000 m i 25.000 år, der viser minimal hypoksisk pulmonal hypertension eller polycytæmi. Indianerne har dog en høj forekomst af hypoksisk pulmonal hypertension, på trods af at de har boet på 3.500 m i Andes højland i de sidste 13.000 år. Det antages, at variationer i ekspression og funktion af komponenter i den iltfølende vej er ansvarlig for resistens over for kronisk hypoksi, hvilket producerer minimal hypoksisk lunghypertension og polycytæmi i populationer, der har tilpasset sig livet i høj højde.
KOL og ILD
en kombination af langvarig hypoksisk pulmonal vasokonstriktion, mekanisk stress, betændelse på grund af gentagen strækning af hyperinflerede lunger, pulmonal vaskulær endotel dysfunktion og de toksiske virkninger af cigaretrøg menes at spille en rolle i udviklingen af pulmonal hypertension hos patienter med KOL. Kronisk skade på den alveolære kapillærmembran, der resulterer i hypoksi og frigivelse af mediatorer, der fremmer begyndelsen af lungefibrose og vaskulær remodeling, hvilket resulterer i manglende evne til at genoprette normal lungarkitektur menes at bidrage til udviklingen af pulmonal hypertension i forbindelse med ILD. Betændelse som følge af cigaretrygning og gastroøsofageal reflukssygdom kan også fremme udviklingen af pulmonal hypertension hos patienter med ILD.
søvnrelaterede vejrtrækningsforstyrrelser
søvnrelaterede åndedrætsforstyrrelser er et spektrum af tilstande, der inkluderer sædvanlig snorken, øget øvre luftvejsresistenssyndrom, hypoventilationssyndromer (f.eks. fedme-hypoventilationssyndrom, neuromuskulær sygdom, kyphoscoliosis), obstruktiv søvnapnø og central søvnapnø. Pulmonal hypertension på grund af søvnrelaterede vejrtrækningsforstyrrelser er en multifaktoriel proces, herunder hypoksisk pulmonal vasokonstriktion, mekaniske ændringer som følge af hyperinflerede lunger, kapillærtab, betændelse og endotel dysfunktion som set i andre gruppe 3-tilstande. Pulmonal hypertension på grund af søvnrelateret vejrtrækning er entydigt og stærkt korreleret med sværhedsgraden og varigheden af hypoksemiske episoder i søvnapnø, hvilket resulterer i gentagne stigninger i lungearterietryk. De tilbagevendende og vedvarende tryk-og volumenstammer på højre hjerte øger vægspændingen i højre ventrikel, hvilket fører til myokardiehypertrofi. Til sidst bliver højre ventrikel ikke i stand til at opretholde tilstrækkelig blodgennemstrømning, hvilket indvarsler begyndelsen af dyspnø ved anstrengelse, hvilket i sidste ende kan føre til fuldstændig højre sidet ventrikulær svigt og død hos disse patienter.