La patogénesis de la hipertensión pulmonar del grupo 3 es multifactorial; sin embargo, la vasoconstricción hipóxica pulmonar juega un papel clave en todas las afecciones del grupo 3. La respuesta natural del cuerpo a la hipoxia es causar vasoconstricción pulmonar y vasodilatación sistémica. La vasoconstricción hipóxica pulmonar es un proceso fisiológico destinado a optimizar la correspondencia ventilación-perfusión durante los momentos de hipoxia relativa mediante la constricción de las arterias intrapulmonares en segmentos de pulmón mal ventilados para desviar la sangre a áreas de pulmón bien ventiladas. Se supone que el orgánulo sensible al oxígeno que mediaba la vasoconstricción hipóxica pulmonar se encuentra en las mitocondrias. En respuesta a la hipoxia alveolar, las mitocondrias de las células musculares lisas de la arteria pulmonar cambian las especies reactivas de oxígeno y las parejas redox, lo que inhibe los canales de potasio, despolariza la célula, activa los canales de calcio dependientes del voltaje y aumenta la concentración de calcio dentro de la célula para causar vasoconstricción. Esta respuesta fisiológica a la hipoxia es vital para mantener una presión parcial adecuada de oxígeno (PO2) durante los momentos de atelectasia focal, neumonía y anestesia de un solo pulmón al reducir la perfusión del segmento hipóxico del pulmón. Una vez que la hipoxia se ha resuelto (es decir, la resolución de la neumonía o la finalización de la ventilación de un solo pulmón), la constricción de las arterias intrapulmonares se revierte rápidamente sin aumentar la presión arterial pulmonar. Sin embargo, la hipoxia sostenida activa mediadores intracelulares que refuerzan la vasoconstricción, como la rho quinasa y el factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α), lo que lleva a un remodelado vascular pulmonar y a un aumento de la resistencia vascular pulmonar, lo que en última instancia puede provocar hipertensión pulmonar.
La importancia de la vasoconstricción pulmonar hipóxica está bien ilustrada en un trastorno genético llamado enfermedad de Chuvash. Esta afección es causada por una mutación sin sentido en el gen von Hippel-Lindau que conduce a una vasoconstricción pulmonar hipóxica mejorada, lo que hace que los individuos con enfermedad de Chuvash funcionen como si estuvieran expuestos crónicamente a hipoxia a pesar de estar en un ambiente con oxigenación normal. El resultado de la regulación ascendente crónica de la vasoconstricción pulmonar hipóxica es la policitemia y la hipertensión pulmonar.
Exposición a largo plazo a gran altitud
La regulación ascendente crónica de la vasoconstricción pulmonar hipóxica también es el mecanismo principal para la hipertensión pulmonar debido a la exposición a largo plazo a gran altitud. Esto se ejemplifica mejor en el yak, nativo de la región del Himalaya de Asia Central, en comparación con el ganado doméstico nativo de las tierras bajas, cuando se expone a una gran altitud a largo plazo (>2500 m). Los Yaks se han adaptado a la vida a gran altura al embotar la vasoconstricción pulmonar en respuesta a la hipoxia crónica, lo que les permite mantener una presión arterial pulmonar baja. A diferencia del yak, cuando el ganado doméstico nativo de las tierras bajas está expuesto a una gran altitud a largo plazo, presenta una vasoconstricción pulmonar hipóxica sustancial que resulta en remodelación vascular pulmonar, hipertensión pulmonar, edema periférico (hinchazón del cuello), insuficiencia cardíaca del lado derecho y, finalmente, la muerte; un fenómeno conocido como enfermedad del pecho. Se plantea la hipótesis de que la cantidad de tiempo dedicado a la adaptación a la vida a gran altitud es inversamente proporcional a la magnitud de la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la hipertensión pulmonar hipóxica. Esto lo ejemplifican los tibetanos nativos que viven a altitudes superiores a los 4.000 m durante 25.000 años y muestran una hipertensión pulmonar hipóxica mínima o policitemia. Los indios quechuas, sin embargo, tienen una alta prevalencia de hipertensión pulmonar hipóxica, a pesar de vivir a 3.500 m en el altiplano andino durante los últimos 13.000 años. Se plantea la hipótesis de que las variaciones en la expresión y función de los componentes de la vía de detección de oxígeno son responsables de la resistencia a la hipoxia crónica, produciendo hipertensión pulmonar hipóxica mínima y policitemia en poblaciones que se han adaptado a la vida a gran altitud.
EPOC y EPI
Se cree que una combinación de vasoconstricción pulmonar hipóxica prolongada, estrés mecánico, inflamación debida al estiramiento repetido de los pulmones hiperinflados, disfunción endotelial vascular pulmonar y los efectos tóxicos del humo de cigarrillo desempeñan un papel en el desarrollo de hipertensión pulmonar en pacientes con EPOC. Se cree que la lesión crónica de la membrana capilar alveolar que produce hipoxia y la liberación de mediadores que promueven la aparición de fibrosis pulmonar y el remodelado vascular que resulta en la incapacidad de restablecer la arquitectura pulmonar normal contribuye al desarrollo de hipertensión pulmonar en asociación con EPI. La inflamación resultante del tabaquismo y la enfermedad por reflujo gastroesofágico también pueden promover el desarrollo de hipertensión pulmonar en pacientes con EPI.
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño
Los trastornos respiratorios relacionados con el sueño son un espectro de afecciones que incluye ronquidos habituales, síndrome de resistencia aumentada de las vías respiratorias superiores, síndromes de hipoventilación (por ejemplo, síndrome de obesidad-hipoventilación, enfermedad neuromuscular, cifoescoliosis), apnea obstructiva del sueño y apnea central del sueño. La hipertensión pulmonar debida a trastornos respiratorios relacionados con el sueño es un proceso multifactorial que incluye vasoconstricción pulmonar hipóxica, cambios mecánicos resultantes de pulmones hiperinflados, pérdida capilar, inflamación y disfunción endotelial, como se observa en otras afecciones del grupo 3. La hipertensión pulmonar debida a la respiración relacionada con el sueño está única y fuertemente correlacionada con la gravedad y la duración de los episodios hipoxémicos en la apnea del sueño, lo que resulta en aumentos repetitivos de las presiones de las arterias pulmonares. Las tensiones recurrentes y persistentes de presión y volumen en el corazón derecho aumentan la tensión de la pared del ventrículo derecho, lo que conduce a hipertrofia miocárdica. Con el tiempo, el ventrículo derecho se vuelve incapaz de mantener un flujo sanguíneo adecuado, anunciando la aparición de disnea en el esfuerzo, que en última instancia puede conducir a una insuficiencia ventricular derecha completa y la muerte en estos pacientes.