patogenesen av gruppe 3 pulmonal hypertensjon er multifaktoriell; imidlertid spiller pulmonal hypoksisk vasokonstriksjon en nøkkelrolle i alle gruppe 3 forhold. Kroppens naturlige respons på hypoksi er å forårsake pulmonal vasokonstriksjon og systemisk vasodilasjon. Pulmonal hypoksisk vasokonstriksjon er en fysiologisk prosess som tar sikte på å optimalisere ventilasjons-perfusjonstilpasning i tider med relativ hypoksi ved å begrense intrapulmonale arterier i dårlig ventilerte lungesegmenter for å avlede blod til godt ventilerte områder av lunge. Den oksygenfølende organellen som medierer pulmonal hypoksisk vasokonstriksjon er antatt å være lokalisert i mitokondriene. Som respons på alveolær hypoksi endrer mitokondriene i lungearterien glatte muskelceller reaktive oksygenarter og redokspar, som hemmer kaliumkanaler, depolariserer cellen, aktiverer spenningsstyrte kalsiumkanaler og øker kalsiumkonsentrasjonen i cellen for å forårsake vasokonstriksjon. Denne fysiologiske responsen på hypoksi er avgjørende for å opprettholde et tilstrekkelig partialtrykk av oksygen (PO2) i tider med fokal atelektase, lungebetennelse og enkeltlungebedøvelse ved å redusere perfusjonen av det hypoksiske segmentet av lungen. Når hypoksi er løst (dvs. oppløsning av lungebetennelse eller fullføring av enkeltlungeventilasjon), reverserer innsnevring av intrapulmonale arterier raskt uten å øke lungearterietrykket. Vedvarende hypoksi aktiverer imidlertid intracellulære mediatorer som forsterker vasokonstriksjon, som rhokinase og hypoksi-induserbar faktor 1α( HIF-1Α), som fører til pulmonal vaskulær remodeling og økt pulmonal vaskulær motstand, som til slutt kan resultere i pulmonal hypertensjon.
betydningen av hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon er godt illustrert i en genetisk lidelse kalt Chuvash sykdom. Denne tilstanden er forårsaket av en missense-mutasjon i von Hippel-Lindau-genet som fører til forbedret hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon, som effektivt forårsaker at personer med Chuvash sykdom fungerer som om de var kronisk utsatt for hypoksi til tross for å være i et miljø med normal oksygenering. Resultatet av kronisk opp-regulering av hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon er polycytemi og pulmonal hypertensjon.
langvarig eksponering for høy høyde
Kronisk oppregulering av hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon er også den primære mekanismen for pulmonal hypertensjon på grunn av langvarig eksponering for høy høyde. Dette er best eksemplifisert av yak, innfødt Til Himalaya-regionen I Sentral-Asia, sammenlignet med husdyr som er hjemmehørende i lavlandet, når de blir utsatt for langsiktig høy høyde (>2500 m). Yaks har tilpasset seg livet i høy høyde ved å tette pulmonal vasokonstriksjon som respons på kronisk hypoksi, noe som gjør at de kan opprettholde lavt pulmonalt arterielt trykk. I motsetning til yak, når husdyr innfødt til lavlandet er utsatt for langvarig høy høyde, utviser de betydelig hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon som resulterer i pulmonal vaskulær remodeling, pulmonal hypertensjon, perifert ødem (nakke hevelse), høyresidig hjertesvikt og til slutt død; et fenomen kjent som brisket sykdom. Det er en hypotese at mengden tid brukt til å tilpasse seg livet i stor høyde er omvendt proporsjonal med størrelsen av hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon og hypoksisk pulmonal hypertensjon. Dette er eksemplifisert av innfødte Tibetanere som bor i høyder over 4,000 m i 25,000 år som viser minimal hypoksisk pulmonal hypertensjon eller polycytemi. Quechua-Indianerne har imidlertid en høy forekomst av hypoksisk pulmonal hypertensjon, til tross for å ha bodd på 3500 m i Andes høylandet de siste 13.000 årene. Det antas at variasjoner i uttrykk og funksjon av komponenter i oksygenfølingsveien er ansvarlig for resistens mot kronisk hypoksi, og produserer minimal hypoksisk pulmonal hypertensjon og polycytemi i populasjoner som har tilpasset seg livet i høy høyde.
KOLS OG ILD
en kombinasjon av langvarig hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon, mekanisk stress,betennelse på grunn av gjentatt strekking av hyperinflerte lunger, pulmonal vaskulær endotelial dysfunksjon og toksiske effekter av sigarettrøyk antas å spille en rolle i utviklingen av pulmonal hypertensjon hos pasienter med KOLS. Kronisk skade på den alveolære kapillærmembranen som resulterer i hypoksi og frigjøring av mediatorer som fremmer utbruddet av lungefibrose og vaskulær remodeling som resulterer i manglende evne til å gjenopprette normal lungearkitektur, antas å bidra til utvikling av pulmonal hypertensjon i forbindelse med ILD. Betennelse som følge av sigarettrøyking og gastroøsofageal reflukssykdom kan også fremme utviklingen av pulmonal hypertensjon hos pasienter med ILD.
Søvnrelaterte pusteforstyrrelser
Søvnrelaterte pusteforstyrrelser er et spekter av tilstander som inkluderer vanlig snorking, økt øvre luftveisresistenssyndrom, hypoventilasjonssyndrom (f.eks. fedme-hypoventilasjonssyndrom, nevromuskulær sykdom, kyphoscoliosis), obstruktiv søvnapne og sentral søvnapne. Pulmonal hypertensjon på grunn av søvnrelaterte pusteforstyrrelser er en multifaktoriell prosess, inkludert hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon, mekaniske endringer som følge av hyperinflerte lunger, kapillær tap, betennelse og endotelial dysfunksjon som sett ved andre gruppe 3-tilstander. Pulmonal hypertensjon på grunn av søvnrelatert pust er unikt og sterkt korrelert med alvorlighetsgraden og varigheten av hypoksemiske episoder i sleep apnea, noe som resulterer i gjentatte økninger i lungearterien trykk. Tilbakevendende og vedvarende trykk – og volumstammer på høyre hjerte øker veggspenningen i høyre ventrikel, noe som fører til myokardial hypertrofi. Til slutt blir høyre ventrikel ikke i stand til å opprettholde tilstrekkelig blodstrøm, noe som gir utbruddet av dyspnø på anstrengelse, noe som til slutt kan føre til fullstendig høyresidig ventrikulær svikt og død hos disse pasientene.