La pathogenèse de l’hypertension pulmonaire du groupe 3 est multifactorielle; cependant, la vasoconstriction hypoxique pulmonaire joue un rôle clé dans toutes les affections du groupe 3. La réponse naturelle du corps à l’hypoxie est de provoquer une vasoconstriction pulmonaire et une vasodilatation systémique. La vasoconstriction hypoxique pulmonaire est un processus physiologique visant à optimiser l’adaptation ventilation-perfusion pendant les périodes d’hypoxie relative en resserrant les artères intrapulmonaires dans des segments pulmonaires mal ventilés pour détourner le sang vers des zones pulmonaires bien ventilées. L’organite détectant l’oxygène médiant la vasoconstriction hypoxique pulmonaire est supposé être situé dans les mitochondries. En réponse à l’hypoxie alvéolaire, les mitochondries des cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire modifient les espèces réactives de l’oxygène et les couples redox, ce qui inhibe les canaux potassiques, dépolarise la cellule, active les canaux calciques à tension et augmente la concentration de calcium dans la cellule pour provoquer une vasoconstriction. Cette réponse physiologique à l’hypoxie est vitale pour maintenir une pression partielle adéquate d’oxygène (PO2) pendant les périodes d’atélectasie focale, de pneumonie et d’anesthésie à un seul poumon en réduisant la perfusion du segment hypoxique du poumon. Une fois l’hypoxie résolue (c’est-à-dire la résolution de la pneumonie ou l’achèvement de la ventilation à un seul poumon), la constriction des artères intrapulmonaires s’inverse rapidement sans augmenter la pression artérielle pulmonaire. Cependant, une hypoxie prolongée active des médiateurs intracellulaires qui renforcent la vasoconstriction, tels que la rho kinase et le facteur 1α inductible par hypoxie (HIF-1α), entraînant un remodelage vasculaire pulmonaire et une résistance vasculaire pulmonaire accrue, ce qui peut finalement entraîner une hypertension pulmonaire.
L’importance de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique est bien illustrée dans une maladie génétique appelée maladie de Tchouvache. Cette condition est causée par une mutation erronée du gène von Hippel-Lindau qui entraîne une vasoconstriction pulmonaire hypoxique accrue, ce qui fait que les personnes atteintes de la maladie de Tchouvache fonctionnent comme si elles étaient exposées de manière chronique à une hypoxie malgré leur oxygénation normale. Le résultat de la régulation chronique de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique est la polycythémie et l’hypertension pulmonaire.
Exposition à long terme à haute altitude
La régulation chronique de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique est également le principal mécanisme d’hypertension pulmonaire due à une exposition à long terme à haute altitude. Ceci est mieux illustré par le yak, originaire de la région himalayenne d’Asie centrale, comparé au bétail domestique originaire des basses terres, lorsqu’il est exposé à une altitude élevée à long terme (> 2 500 m). Les Yaks se sont adaptés à la vie en haute altitude en émoussant la vasoconstriction pulmonaire en réponse à une hypoxie chronique, ce qui leur permet de maintenir une pression artérielle pulmonaire basse. Contrairement au yak, lorsque les bovins domestiques originaires des basses terres sont exposés à une altitude élevée à long terme, ils présentent une vasoconstriction pulmonaire hypoxique importante entraînant un remodelage vasculaire pulmonaire, une hypertension pulmonaire, un œdème périphérique (gonflement du cou), une insuffisance cardiaque du côté droit et éventuellement la mort; un phénomène connu sous le nom de maladie de la poitrine. On suppose que le temps passé à s’adapter à la vie en haute altitude est inversement proportionnel à l’ampleur de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique et de l’hypertension pulmonaire hypoxique. Ceci est illustré par les Tibétains autochtones vivant à des altitudes supérieures à 4 000 m pendant 25 000 ans présentant une hypertension pulmonaire hypoxique ou une polycythémie minimale. Les Indiens Quechuas, cependant, ont une prévalence élevée d’hypertension pulmonaire hypoxique, bien qu’ils vivent à 3 500 m d’altitude dans les hauts plateaux andins depuis 13 000 ans. Il est émis l’hypothèse que les variations dans l’expression et la fonction des composants de la voie de détection de l’oxygène sont responsables de la résistance à l’hypoxie chronique, produisant une hypertension pulmonaire hypoxique minimale et une polycythémie dans les populations qui se sont adaptées à la vie en haute altitude.
BPCO et ILD
Une combinaison de vasoconstriction pulmonaire hypoxique prolongée, de stress mécanique, d’inflammation due à un étirement répété des poumons hyperinflatés, de dysfonctionnement endothélial vasculaire pulmonaire et des effets toxiques de la fumée de cigarette jouerait un rôle dans le développement de l’hypertension pulmonaire chez les patients atteints de BPCO. Une lésion chronique de la membrane capillaire alvéolaire entraînant une hypoxie et la libération de médiateurs favorisant l’apparition d’une fibrose pulmonaire et d’un remodelage vasculaire entraînant l’incapacité de rétablir une architecture pulmonaire normale contribuerait au développement de l’hypertension pulmonaire en association avec l’ILD. L’inflammation résultant du tabagisme et du reflux gastro-œsophagien peut également favoriser le développement d’une hypertension pulmonaire chez les patients atteints d’ILD.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les troubles respiratoires liés au sommeil sont un éventail de conditions qui comprend le ronflement habituel, l’augmentation du syndrome de résistance des voies respiratoires supérieures, les syndromes d’hypoventilation (par exemple, syndrome d’obésité-hypoventilation, maladie neuromusculaire, cyphoscoliose), l’apnée obstructive du sommeil et l’apnée centrale du sommeil. L’hypertension pulmonaire due à des troubles respiratoires liés au sommeil est un processus multifactoriel comprenant une vasoconstriction pulmonaire hypoxique, des modifications mécaniques résultant de poumons hyperinflatés, une perte capillaire, une inflammation et un dysfonctionnement endothélial comme on le voit dans d’autres conditions du groupe 3. L’hypertension pulmonaire due à la respiration liée au sommeil est uniquement et fortement corrélée à la gravité et à la durée des épisodes hypoxémiques de l’apnée du sommeil, entraînant une augmentation répétitive des pressions artérielles pulmonaires. Les tensions récurrentes et persistantes de pression et de volume sur le cœur droit augmentent la tension de la paroi dans le ventricule droit, entraînant une hypertrophie myocardique. Finalement, le ventricule droit devient incapable de maintenir un flux sanguin adéquat, annonçant l’apparition d’une dyspnée à l’effort, ce qui peut finalement entraîner une insuffisance ventriculaire droite complète et la mort chez ces patients.