22q11 Deletionssyndrom
Das 22q11 Deletionssyndrom ist die zweithäufigste Chromosomenstörung (hinter dem Down-Syndrom) und das häufigste interstitielle Deletionssyndrom. Dieses phänotypisch variable Syndrom umfasst ein Spektrum von Störungen, die Strukturen betreffen, die mit der Entwicklung des vierten Zweigbogens und der Migration von Neuralkammzellen verbunden sind (z. B. die großen Gefäße des Herzens, des Oropharynx, der Gesichtsmittellinie, des Thymus und der Nebenschilddrüsen). Klinisch zeigen Patienten mit 22q11DS eine Vielzahl von Befunden, einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen, Herzanomalien, Hypokalzämie, charakteristischer Gesichtsdysmorphologie und Thymus- / Nebenschilddrüsenaplasie (Emanuel et al., 2001). Ursprünglich als mehrere phänotypisch unterschiedliche Krankheitssyndrome vor der Aufklärung ihrer gemeinsamen molekularen Ätiologie beschrieben, umfasst 22q11DS VCFS, DiGeorge-Syndrom und conotruncal Anomalie Gesichtssyndrom. In ∼ 85% der Fälle gehen ungefähr 3 Megabasen DNA aufgrund einer Chromatidfehlausrichtung während der Meiose verloren, die in der 22q11-Region aufgrund des Vorhandenseins von LCR-Regionen (Low-Copy Repeat) mit sehr ähnlicher Sequenz häufig ist. Weitere ∼ 10% der Fälle weisen einen Verlust von etwa 1,5 Megabasen auf, und der Rest der Fälle weist eine Vielzahl kleinerer Deletionen auf. Mehr als 30 Gene sind in der 3-Megabase-Region enthalten (Yamagishi, 2002). Die in 22q11DS beobachteten Deletionen treten typischerweise de novo auf (∼ 90% der Fälle), aber das Syndrom kann auch als autosomal-dominante Störung aufgrund der Vererbung einer Deletion von einem zuvor nicht diagnostizierten (dh weitgehend klinisch stillen) Elternteil auftreten (Vogels und Fryns, 2002).
Nach einem ersten Bericht über früh einsetzende Psychosen bei Patienten mit VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver und Kollegen (1994c) beschrieben psychiatrische Symptome bei Erwachsenen mit VCFS und in einer Kohorte von Patienten, die für SCZ ermittelt wurden (Karayiorgou et al., 1995). Die letztgenannte Studie identifizierte zwei zuvor nicht diagnostizierte Fälle bei 200 Patienten, die durch FISH verifiziert wurden, um 22q11-Deletionen zu tragen. Diese Ergebnisse, zusammen mit früheren Berichten über eine suggestive Verknüpfung bei 22q12 (Pulver et al., 1994b), schlugen vor, dass ein Gen oder Gene in der 22q11DS-Region zum Risiko für SCZ beitragen könnten.
Wie bereits erwähnt, tritt bisher nicht diagnostiziertes 22q11DS bei einem kleinen Anteil von Patienten mit SCZ im Erwachsenenalter auf (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001) und bei einem größeren Anteil der Patienten mit Beginn der SCZ im Kindesalter (Usiskin et al., 1999). Interessanterweise sind viele der bei SCZ beobachteten kognitiven Defizite wie Beeinträchtigung der Exekutiv- und Aufmerksamkeitsfunktion und des verbalen Arbeitsgedächtnisses auch bei 22q11DS-Patienten beeinträchtigt (Woodin et al., 2001), und es gibt Hinweise darauf, dass ein Rückgang solcher kognitiver Fähigkeiten im späten Jugendalter ein Vorbote einer psychotischen Erkrankung bei 22q11DS-Patienten sein kann (Gothelf et al., 2005).
Angesichts der starken Assoziation in beide Richtungen zwischen SCZ-Spektrum-Störungen und 22q11DS sollten Kliniker, die psychotische Erkrankungen aufarbeiten, eine Konsultation mit einem klinischen Genetiker in Betracht ziehen, wenn psychotische Patienten klinische Beweise vorlegen, die mit 22q11DS übereinstimmen, wie dismorphe Fazies, Kleinwuchs, Gaumenspalte, Herzstrukturdefekte oder niedriges Nebenschilddrüsenhormon (Bassett und Chow, 1999). Nach Ansicht der Autoren sollte die Aufarbeitung der im Kindesalter einsetzenden SCZ immer die Konsultation eines klinischen Genetikers, eine Karyotypanalyse und die Suche nach 22q11DS umfassen, da Kinder mit SCZ bemerkenswert hohe Raten von 22q11DS und anderen Chromosomenanomalien aufweisen (Usiskin et al., 1999). Die Diagnose von 22q11DS bei einem Patienten mit SCZ kann erhebliche Auswirkungen auf die Patientenversorgung haben, da einige Merkmale von 22q11DS, insbesondere Hypokalzämie, die Behandlung von Patienten mit Antipsychotika erschweren können, von denen viele die Anfallsschwelle senken. Niedriges ionisiertes Kalzium kann dieses Risiko erheblich verschärfen.
COMT, das für das katecholaminkatabolische Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) kodiert, ist der Deletionsregion 22q11DS zugeordnet. Dieser Locus erregte aufgrund seiner potenziellen Rolle bei der Regulation der synaptischen Übertragung, die durch Katecholamine, insbesondere Dopamin, vermittelt wird, erhebliches Interesse. Von Patienten mit 22q11DS wird erwartet, dass sie, da sie nur eine einzige Kopie des Gens tragen, weniger COMT-Enzym exprimieren, was theoretisch zu Erhöhungen des Dopaminspiegels führt, was wiederum Patienten einem höheren Risiko für Psychosen aussetzen könnte.
Lachman et al. (1996) beschrieben eine gemeinsame funktionelle Variante bei COMT, die als val108 / 158met (rs4680) bezeichnet wird, da die Variante die vorhergesagte Aminosäure an den Positionen 158 bzw. 108 der membrangebundenen bzw. löslichen Formen des Enzyms verändert. Der Methionin-haltige Allelomorph ist bei physiologischen Temperaturen thermisch instabil, was zu einer drei- bis vierfachen Abnahme der Enzymaktivität führt (Lachman et al., 1996). Viele Assoziationsstudien von SCZ und der val158 / 108met-Variante wurden durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien sind bestenfalls gemischt, wobei mindestens acht Studien Beweise für eine Assoziation zwischen SCZ und dem Val-Allel beanspruchen, aber ebenso viele mit negativen Ergebnissen und eine mit Assoziation zum Met-Allel. Es wurden mehrere Metaanalysen veröffentlicht, in denen untersucht wurde, ob val158 / 108met mit einem Risiko für SCZ assoziiert ist. Glatt et al. (2003) fanden keine Beweise für eine Assoziation in Fall–Kontroll-Studien und nur schwache Beweise in familienbasierten Studien, während Munafo und Kollegen (2005) keine Beweise für eine Assoziation fanden. Die Gründe für diese Inkonsistenzen sind: (1) die relativ geringe Größe vieler Studien, so dass die Fähigkeit, Assoziationen zu erkennen, gering war, insbesondere angesichts sehr bescheidener beobachteter Unterschiede in der Allelhäufigkeit zwischen Fällen und Kontrollen (∼ 5-8%); (2) Es gibt eine erhebliche Populationsvariation der Allelhäufigkeit von val158met, so dass eine okkulte Populationsstruktur (ethnische Schichtung) kleine Fall–Kontroll-Unterschiede verdecken könnte.
Eine große Fall-Kontroll-Assoziationsanalyse von SCZ, die hoch signifikante Beweise für die Assoziation zwischen spezifischen Haplotypen bei COMT und SCZ fand (Shifman et al., 2002), wurde in einer Stichprobe von aschkenasischen jüdischen Personen aus Israel durchgeführt. Die Studie ergab, dass, obwohl es einen moderaten Grad an Assoziation zwischen val158met und SCZ gab, der kernassoziierte Haplotyp (G bei SNP rs737865 in COMT Intron 1 und G bei rs165599 in der 3′-Region) val158met nicht einschloss. Somit waren zwei gemeinsame SNPs, eine stromaufwärts (rs737865) und die andere in der 3′-nicht übersetzten Region (3′-UTR) (rs165599), in dieser Studie stärker mit SCZ assoziiert als val158met. Bray et al. (2003) fanden heraus, dass der von Shifman et al. (2002) ist mit einer reduzierten Expression von COMT-mRNA im menschlichen Gehirn assoziiert, obwohl dieser Haplotyp das hochaktive Val-Allel bei val158met enthält. Diese Beobachtung deutet stark darauf hin, dass andere noch nicht identifizierte funktionelle Varianten bei COMT modulieren das Risiko für SCZ. Eine andere Studie mit der größten Einzelstudie zu COMT (einschließlich fast 1200 Fällen) fand jedoch keine Hinweise auf eine Assoziation in beiden Proben mit dem val158met-Locus oder mit einem der Shifman-Marker oder Haplotypen (Williams et al., 2005).
Eine Analyse der Methylierungsmuster des Promotors, der die Transkription der membrangebundenen Form von COMT (der vorherrschenden Form im Gehirn) in postmortalen Gehirnen von Kontrollen, schizophrenen Patienten und bipolaren Patienten antreibt, ergab eine diagnosebedingte Hypomethylierung, insbesondere im linken Frontallappen, einer Gehirnregion, die mit ziemlicher Sicherheit an mehreren Aspekten der sozialen und kognitiven Defizite bei SCZ beteiligt ist (Abdolmaleky et al., 2006). Diese Beobachtung legt nahe, dass einige der inkonsistenten Ergebnisse in der Assoziationsanalyse von COMT Komplexitäten widerspiegeln können, die sich aus der differentiellen epigenetischen Regulation der COMT-Expression ergeben. Interessanterweise schien die Hypomethylierung bei der Untersuchung relativer mRNA-Mengen die Expression des Val-Allelomorphs des Proteins zu begünstigen.