Dantzig besuchte die Powell Junior High School in Washington, D.C., wo er durch den Ansporn seines Vaters und eigene Motivation nach anfangs schleppenden Fortschritten im Fach Mathematik hervorragende Noten erzielte. Diese Entwicklung hielt in der Central High School an, wo er sich besonders für Geometrie interessierte. Unterstützt wurde er vor allem von einem Mathematiklehrer, einem Schulfreund und späteren Mathematikprofessor an der University of California, Berkeley, sowie seinem Vater Tobias, der bei Henri Poincaré in Paris gearbeitet hatte.
Dantzig studierte Mathematik an der University of Maryland, da ihm seine Eltern kein Studium an einer angeseheneren Universität finanzieren konnten. 1936 erwarb er den Grad B.A. in Mathematik und Physik. Ebenfalls in diesem Jahr heiratete er Anne Shmuner, zog mit ihr nach Ann Arbor und begann ein weiterführendes Studium mit dem Ziel der Promotion an der University of Michigan. Dieses beendete er 1937 mit einem M.A. in Mathematik. Ein Promotionsstudium schloss er zunächst nicht an, da ihm die abstrakte Mathematik nicht lag.
Von 1937 bis 1939 arbeitete Dantzig als Statistiker in Washington. Danach begann er erneut ein Promotionsstudium an der University of California Berkeley, welches er jedoch wegen des Eintritts der USA in den Zweiten Weltkrieg erneut unterbrach. Er trat in die Luftwaffe ein, wo er von 1941 bis 1946 Leiter der Combat Analysis Branch, U.S.A.F. Headquarters Statistical Control war. 1944 erhielt er dafür die War Department Exceptional Civilian Service Medal als Auszeichnung.
1946 nahm er sein Studium auf und promovierte bei Jerzy Neyman mit der Dissertation: I. Complete Form Neyman-Pearson Fundamental Lemma. II. Über die Nichtexistenz von Tests der studentischen Hypothese mit von Sigma unabhängigen Potenzfunktionen. Anschließend arbeitete er als mathematischer Berater beim Verteidigungsministerium, wo er 1947 das Simplex-Verfahren publizierte.
1952 wechselte Dantzig zur RAND Corporation, wo er maßgeblich dafür verantwortlich war, die lineare Programmierung auf Computern zu implementieren. 1960 nahm er eine Professur an der University of California in Berkeley an und wechselte dann 1966 auf eine Professur Operations Research and Computer Science der Stanford-Universität. Im Jahre 1973 war er Mitbegründer und erster Präsident der Mathematical Programming Society (MPS). Nach ihm ist der George-B.-Dantzig-Preis der SIAM benannt.
George Dantzig starb am 13. Mai 2005 in Palo Alto an den Folgen von Diabetes und einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.