Die Pathogenese der pulmonalen Hypertonie der Gruppe 3 ist multifaktoriell; Die pulmonale hypoxische Vasokonstriktion spielt jedoch bei allen Zuständen der Gruppe 3 eine Schlüsselrolle. Die natürliche Reaktion des Körpers auf Hypoxie besteht darin, eine pulmonale Vasokonstriktion und eine systemische Vasodilatation zu verursachen. Die pulmonale hypoxische Vasokonstriktion ist ein physiologischer Prozess, der darauf abzielt, die Beatmung zu optimieren-Perfusionsanpassung in Zeiten relativer Hypoxie durch Verengung der intrapulmonalen Arterien in schlecht belüfteten Segmenten der Lunge, um Blut in gut belüftete Bereiche der Lunge umzuleiten. Es wird angenommen, dass sich die sauerstoffsensorische Organelle, die die pulmonale hypoxische Vasokonstriktion vermittelt, in den Mitochondrien befindet. Als Reaktion auf eine alveoläre Hypoxie verändern die Mitochondrien in den glatten Muskelzellen der Lungenarterie reaktive Sauerstoffspezies und Redoxpaare, was Kaliumkanäle hemmt, die Zelle depolarisiert, spannungsgesteuerte Calciumkanäle aktiviert und die Calciumkonzentration in der Zelle erhöht, um eine Vasokonstriktion zu verursachen. Diese physiologische Reaktion auf Hypoxie ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines ausreichenden Sauerstoffpartialdrucks (PO2) in Zeiten fokaler Atelektase, Pneumonie und Einzellungenanästhesie durch Verringerung der Perfusion des hypoxischen Segments der Lunge. Sobald die Hypoxie abgeklungen ist (dh die Lungenentzündung abgeklungen ist oder die Beatmung mit einer Lunge abgeschlossen ist), kehrt sich die Verengung der intrapulmonalen Arterien schnell um, ohne den Lungenarteriendruck zu erhöhen. Eine anhaltende Hypoxie aktiviert jedoch intrazelluläre Mediatoren, die die Vasokonstriktion verstärken, wie Rho-Kinase und Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α (HIF-1α), was zu einer Umgestaltung der Lungengefäße und einem erhöhten Lungengefäßwiderstand führt, was letztendlich zu einer pulmonalen Hypertonie führen kann.
Die Bedeutung der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion wird in einer genetischen Störung namens Chuvash-Krankheit gut veranschaulicht. Dieser Zustand wird durch eine Missense-Mutation im von Hippel-Lindau-Gen verursacht, die zu einer verstärkten hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion führt, was dazu führt, dass Personen mit Tschuwaschischer Krankheit so funktionieren, als wären sie chronisch Hypoxie ausgesetzt, obwohl sie sich in einer Umgebung mit normaler Sauerstoffversorgung befinden. Das Ergebnis einer chronischen Hochregulation der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion ist Polyzythämie und pulmonale Hypertonie.
Langzeitexposition in großer Höhe
Die chronische Hochregulation der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion ist auch der primäre Mechanismus für pulmonale Hypertonie aufgrund einer Langzeitexposition in großer Höhe. Dies wird am besten durch das Yak veranschaulicht, das in der Himalaya-Region Zentralasiens beheimatet ist, verglichen mit Hausrindern, die im Tiefland beheimatet sind, wenn sie langfristig großer Höhe ausgesetzt sind (> 2.500 m). Yaks haben sich an das Leben in großer Höhe angepasst, indem sie die pulmonale Vasokonstriktion als Reaktion auf chronische Hypoxie abgestumpft haben, wodurch sie einen niedrigen pulmonalen arteriellen Druck aufrechterhalten können. Im Gegensatz zum Yak zeigen Hausrinder, die im Tiefland beheimatet sind, eine erhebliche hypoxische pulmonale Vasokonstriktion, die zu einer Umgestaltung der Lungengefäße, pulmonaler Hypertonie, peripherem Ödem (Nackenschwellung), rechtsseitiger Herzinsuffizienz und schließlich zum Tod führt; ein Phänomen, das als Brisket-Krankheit bekannt ist. Es wird angenommen, dass die Zeit, die für die Anpassung an das Leben in großer Höhe aufgewendet wird, umgekehrt proportional zum Ausmaß der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion und der hypoxischen pulmonalen Hypertonie ist. Dies wird durch einheimische Tibeter veranschaulicht, die 25.000 Jahre lang in Höhen über 4.000 m lebten und eine minimale hypoxische pulmonale Hypertonie oder Polyzythämie aufwiesen. Die Quechua-Indianer haben jedoch eine hohe Prävalenz von hypoxischer pulmonaler Hypertonie, obwohl sie in den letzten 13.000 Jahren auf 3.500 m Höhe im Andenhochland lebten. Es wird vermutet, dass Variationen in der Expression und Funktion von Komponenten des Sauerstoffsensorwegs für die Resistenz gegen chronische Hypoxie verantwortlich sind und in Populationen, die sich an das Leben in großer Höhe angepasst haben, eine minimale hypoxische pulmonale Hypertonie und Polyzythämie hervorrufen.
COPD und ILD
Es wird angenommen, dass eine Kombination aus anhaltender hypoxischer pulmonaler Vasokonstriktion, mechanischer Belastung, Entzündung aufgrund wiederholter Dehnung hyperinflammierter Lungen, pulmonaler vaskulärer endothelialer Dysfunktion und den toxischen Wirkungen von Zigarettenrauch eine Rolle bei der Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit COPD spielt. Es wird angenommen, dass eine chronische Verletzung der Alveolarkapillarmembran, die zu Hypoxie und Freisetzung von Mediatoren führt, die das Auftreten von Lungenfibrose und Gefäßumbau fördern, was zur Unfähigkeit führt, eine normale Lungenarchitektur wiederherzustellen, zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit ILD beiträgt. Entzündungen durch Zigarettenrauchen und gastroösophageale Refluxkrankheit können auch die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit ILD fördern.
Schlafbezogene Atemstörungen
Schlafbezogene Atemstörungen sind ein Spektrum von Zuständen, das gewohnheitsmäßiges Schnarchen, erhöhtes Widerstandssyndrom der oberen Atemwege, Hypoventilationssyndrome (z. B. Adipositas-Hypoventilationssyndrom, neuromuskuläre Erkrankungen, Kyphoskoliose), obstruktive Schlafapnoe und zentrale Schlafapnoe umfasst. Pulmonale Hypertonie aufgrund schlafbedingter Atemstörungen ist ein multifaktorieller Prozess, einschließlich hypoxischer pulmonaler Vasokonstriktion, mechanischer Veränderungen infolge hyperinflammatorischer Lungen, Kapillarverlust, Entzündung und endothelialer Dysfunktion, wie sie bei anderen Zuständen der Gruppe 3 beobachtet werden. Pulmonale Hypertonie aufgrund von schlafbezogener Atmung ist einzigartig und korreliert stark mit der Schwere und Dauer hypoxämischer Episoden bei Schlafapnoe, was zu einem wiederholten Anstieg des Lungenarteriendrucks führt. Die wiederkehrenden und anhaltenden Druck- und Volumenströmungen am rechten Herzen erhöhen die Wandspannung im rechten Ventrikel, was zu einer Myokardhypertrophie führt. Schließlich wird der rechte Ventrikel nicht in der Lage, einen ausreichenden Blutfluss aufrechtzuerhalten, was den Beginn von Dyspnoe bei Anstrengung ankündigt, was letztendlich zu einem vollständigen rechtsseitigen ventrikulären Versagen und Tod bei diesen Patienten führen kann.