Hay un conocimiento limitado de la influencia de los subtipos de cáncer de mama, según el estado de los receptores hormonales y el estado HER2, en el desenlace clínico en el CBI en estadio IV. En este estudio grande se demuestra que los subtipos de cáncer de mama en estadio IV de CIB se relacionan con patrones únicos de diseminación metastásica a distancia y diferencias en la SG.
Hasta donde sabemos, este es el primer análisis exhaustivo de la influencia de los subtipos de cáncer de mama basado en HR/HER2 en el sitio preferencial de las metástasis y la SG en el estadio IV del CBI. Los datos de estudios anteriores se derivaron de pacientes tratados en instituciones individuales , mientras que nuestro estudio contiene datos basados en un registro nacional de cáncer basado en la población que incluye datos no seleccionados e imparciales de todos los hospitales (académicos y no académicos) de los Países Bajos. Por lo tanto, nuestro estudio, que incluye el mayor número de pacientes hasta el momento, representa datos valiosos sobre la presentación clínica y la práctica actual.
Subtipos de cáncer de mama inflamatorio y sitio preferente de metástasis
En la primera presentación, las pacientes con RIG muestran tasas significativamente más altas de metástasis a distancia en comparación con el cáncer de mama localmente avanzado no inflamatorio (39,7% frente a 34,1%) .
En nuestra cohorte actual, se evaluaron 744 pacientes con CBI en estadio IV en el momento del diagnóstico, lo que representó el 33,3% de todos los pacientes diagnosticados con CBI en el período estudiado. Más de 50% de las pacientes presentaron múltiples sitios metastásicos con diferentes frecuencias del sitio de metástasis a distancia entre los diversos subtipos de cáncer de mama. El análisis multivariable reveló que el compromiso metastásico de múltiples sitios se relacionó de forma independiente con una supervivencia peor.
Las metástasis óseas se diagnosticaron con mayor frecuencia en todos los subtipos de CIB en estadio IV, con un predominio significativo en el grupo HR + / HER2. Las metástasis hepáticas se observaron con mayor frecuencia en el grupo enriquecido con HER2 y las metástasis pulmonares en el grupo HR/HER2. Esto no está de acuerdo con un análisis SEER previo que no mostró una relación significativa entre los subtipos de CBI y el sitio de metástasis, lo que bien se puede atribuir a la muestra pequeña con solo 83 pacientes de CBI en estadio IV analizados en ese estudio . Utilizamos datos del RNC para demostrar que los patrones metastásicos del cáncer de mama en estadio IV parecen bastante comparables a los del cáncer de mama en estadio IV en general . Un análisis de SEER demostró que los subtipos HR+/HER2+ y HER2 enriquecidos son propensos a metástasis abdominales/pélvicas y los subtipos HR+/HER2 y HR+/HER2+ a metástasis óseas, mientras que el subtipo HR/HER2 fue propenso a metástasis pulmonares/mediastínicos . En el presente estudio, la ocurrencia de metástasis cerebrales fue evidentemente menor que lo reportado previamente por Warren et al., la oms aconsejó incorporar la resonancia magnética cerebral de vigilancia después del diagnóstico de enfermedad metastásica extracraneal en el CBI . Sin embargo, en su estudio, no se encontró una relación estadísticamente significativa entre el subtipo de tumor primario y el aumento del riesgo de presentar metástasis encefálicas. En un análisis de un solo centro realizado en los Estados Unidos en 203 pacientes con RIG, se observó que la mediana de tiempo hasta la aparición de metástasis encefálicas fue de 19 meses . Una de las razones de la baja incidencia de metástasis cerebrales en nuestro estudio podría ser el hecho de que en el RNC solo se registran metástasis sincrónicas y, como tal, no pudimos analizar metástasis cerebrales posteriores que ocurrieron más de 3 meses después del diagnóstico.
Tratamiento del cáncer de mama inflamatorio en estadio IV
El tratamiento del CBI sincrónico en estadio IV incluye terapias citotóxicas sistémicas primarias y terapia dirigida a HER2 en caso de positividad a HER2 . Un área de debate es si las pacientes con CBI en estadio IV también deben someterse a una resección local del tumor de mama. En ausencia de datos prospectivos, los datos probatorios retrospectivos indican un posible beneficio para la supervivencia de la extirpación del tumor de mama .
Que sepamos, hay tres ensayos prospectivos que evalúan el efecto de la extirpación del tumor primario en el cáncer de mama en estadio IV, en los que se presentaron resultados contradictorios: dos estudios no pudieron demostrar un beneficio de supervivencia y uno mostró una mejora de la supervivencia después de 40 meses de seguimiento (inicialmente no mostró ningún beneficio de supervivencia de la cirugía después de 36 meses de seguimiento) .
Poco más del 20% de todos los pacientes en nuestro análisis se sometieron a resección quirúrgica del tumor primario y poco más del 8% recibieron tratamiento de trimodalidad. Esta combinación de quimioterapia neoadyuvante, cirugía y radioterapia adyuvante se considera el régimen de tratamiento más eficaz en el CBI en estadio III . Nuestros números indican que, también en el entorno metastásico, la cirugía se utiliza para el manejo locorregional.
Subtipos de cáncer de mama inflamatorio y supervivencia
Un hallazgo importante del presente estudio es el pronóstico altamente variable entre los diferentes subtipos de cáncer de mama en estadio IV del CBI. Los pacientes con RCI HR+/HER2+ tuvieron la mejor supervivencia entre los cuatro subgrupos, mientras que la RCI HR / HER2-IBC es un factor pronóstico independiente para la disminución de la supervivencia, en comparación con los otros subtipos. Estos resultados concuerdan con estudios previos en estadio III de CBI, así como en estadio IV sin CBI, que muestran que los tumores HR/HER2 tienen el peor pronóstico . La SG a 5 años de los pacientes con CRI+/HER2+ es de 3.5 veces mayor que la de los pacientes con CBI HR−/HER2−, mientras que los subtipos HR+/HER2− y HR−/HER2+ muestran tasas de supervivencia similares entre sí, pero evidentemente inferiores en comparación con el subtipo HR+/HER2+. Estas proporciones son comparables a un análisis reciente de SEER del cáncer de mama metastásico. La mejora de la supervivencia del subtipo HR+/HER2+ probablemente refleja el uso de terapias dirigidas a HER2. Después del desarrollo de terapias dirigidas a HER2 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en general, la supervivencia de las pacientes con tumores positivos para HER2 mejoró en gran medida. Este efecto fue independiente del estado de la FC del tumor . Se recogieron datos de pacientes que presentaron CBI en estadio IV en el período 2005-2016. En los últimos años, trastuzumab emtansina y pertuzumab ampliaron el arsenal terapéutico de los pacientes HER-2 positivos y, como consecuencia, el pronóstico de supervivencia será aún mejor hoy en día que en el período de estudio .
En general, el presente estudio confirmó que, en comparación con otras características de tumores primarios, los subtipos de cáncer de mama con base en el CRI y el estado HER2 del tumor primario en estadio IV del CBI son factores predictivos importantes de SG.
Se deben discutir varias limitaciones del presente estudio. En primer lugar, el NCR no registra la causa de muerte y, por lo tanto, no se pudo determinar la supervivencia específica del cáncer de mama. Sin embargo, dado que todos los pacientes incluidos ya fueron diagnosticados con enfermedad en estadio IV en el momento del diagnóstico, y dado que la enfermedad metastásica es la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer entre las pacientes con cáncer de mama, la causa de muerte en nuestra población es más probable que sea específica del cáncer de mama . En segundo lugar, cabe señalar que 98 pacientes que fueron excluidos con una FC/HER2 desconocida se sometieron con menos frecuencia a cualquier forma de tratamiento. Estos pacientes eran significativamente mayores y representan un subgrupo específico de pacientes con CBI en estadio IV. Las razones por las que los pacientes de más edad con cáncer aceptan o rechazan el tratamiento varían considerablemente, pero el determinante más consistente que se encuentra en la bibliografía es la recomendación del médico . Desafortunadamente, no podemos sacar conclusiones firmes sobre la ausencia de datos de HR/HER2, ya que las razones para la exención de las modalidades de tratamiento no pudieron investigarse en esta base de datos. Estos factores, así como la comorbilidad, no se registraron en el RNC y no pudieron tenerse en cuenta en nuestro estudio. Además, en este estudio no se pudo analizar el tratamiento local de los sitios de la enfermedad metastásica (por ejemplo, resección de metástasis o radioterapia).
Optamos por analizar únicamente los cánceres de mama T4d clínicos, en lugar de analizar los cánceres de mama T4d clínicos y patológicos. Sin embargo, dado que el CIG se diagnostica típicamente clínicamente (la invasión linfática dérmica sin hallazgos clínicos típicos no es suficiente para un diagnóstico de CIG), el análisis de los cánceres de mama T4d clínicos parece ser el enfoque más preciso. Al igual que con cualquier información obtenida retrospectivamente de la abstracción de registros médicos, reconocemos la dependencia de la disponibilidad de datos y la precisión de los informes.
Además, no se realizó una revisión patológica central durante el tratamiento, lo que podría haber llevado a una alteración del estado de HR/HER2 en varios pacientes. Por lo tanto, no se evaluó el impacto potencial de la discordancia interinstitucional. Sin embargo, nuestro análisis actual refleja la práctica clínica diaria en la que los laboratorios locales no envían todas las muestras a un laboratorio central y se encontró discordancia limitada en análisis anteriores que abordaron la posibilidad de discordancia potencial . Además, las discordancias en los resultados de las pruebas ER/PR/HER2 entre la biopsia con aguja gruesa del tumor tomada en el momento del diagnóstico y el material de resección del tumor son bajas, también en pacientes que reciben cualquier forma de terapia neoadyuvante .
Finalmente, falta información sobre el tipo de modalidades diagnósticas. Dada la alta tasa de enfermedad metastásica en el momento de la presentación, los pacientes de CBI se someten a estadificación extensa, incluso gammagrafía ósea de todo el cuerpo, ecografía del hígado y una radiografía de tórax. Es posible que algunas instituciones hayan utilizado otras modalidades, como la tomografía por emisión de positrones de 18 fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (TEP/TC), que podrían influir en la detección de metástasis a distancia en comparación con las modalidades tradicionales . Más de 20% de las pacientes parecen tener metástasis a distancia después de la TEP con FDG en comparación con la estadificación convencional en el cáncer de mama localmente avanzado . Sin embargo, con respecto a los subtipos, no se espera ninguna diferencia, ya que no hay una guía de qué subtipo de cáncer de mama debe recibir un tipo específico de modalidad de diagnóstico y un sesgo diagnóstico potencial estaría presente para todos los subtipos de cáncer de mama y esto no afectará las diferencias que reportamos.
Relevancia clínica
El RIG se diagnostica a una edad más temprana con tasas de supervivencia claramente inferiores a las tasas medias de los pacientes sin RIG . Al igual que el RIG en general, la incidencia del RIG en estadio IV parece estar aumentando (no se muestran datos) . Esto podría deberse, entre otras cosas, a un mayor uso de mejores modalidades de estadificación . El conocimiento de la biología de los RIG tiene que aumentar para lograr una mejora en el tratamiento de los RIG. Esto se aplica tanto a los RIG en estadio III como a los IV. La estratificación de los subtipos de cáncer de mama en el estadio IV del CIB es de utilidad clínica para estimar el pronóstico, ya que la SG difirió significativamente entre los subtipos con peor SG para el CIB de CRI/HER2. Estos datos podrían ayudar a los médicos a asesorar al paciente con respecto al pronóstico y subrayar la necesidad de nuevas terapias sistémicas (dirigidas) para mejorar la SG en el estadio IV del CBI y, en particular, en la enfermedad de CRI/HER2.
Además, las diferencias observadas en los sitios de metástasis entre los subtipos de cáncer de mama pueden guiar una estadificación más adaptada a las pacientes dirigida a los sitios de metástasis. Dado que la enfermedad metastásica sigue siendo la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer , esta estadificación personalizada podría llevar a la identificación de pronósticos más eficaces y, con suerte, en el futuro, enfoques individualizados para tratar a estos pacientes. Algunos datos probatorios indican una posible función del tratamiento local específico para metástasis (por ejemplo, metastasectomía y radioterapia) en la prolongación de la supervivencia, especialmente en la enfermedad oligometastásica, aunque se carece de datos prospectivos . En consecuencia, en pacientes con metástasis en múltiples órganos, el tratamiento locorregional de las metástasis se debe discutir y posiblemente omitir. Esto evitará la morbilidad potencial de los tratamientos no beneficiosos .