Deficiencia de factor XIII
El factor XIII es una enzima transglutaminasa con múltiples funciones que involucran su capacidad de enlazar proteínas en el plasma, la matriz vascular, las células endoteliales, las plaquetas y los monocitos. Además de mantener la hemostasia normal, el FXIII desempeña un papel en la aterosclerosis, la cicatrización de heridas, la inflamación y el embarazo (Hsieh y Nugent, 2010).
El factor XIII circula en el plasma como proteína tetrámero. Tiene dos subunidades catalíticas A y dos subunidades B no catalíticas o subunidades portadoras (Schwartz et al., 1973). La mitad de la cantidad total de factor XIII en sangre total se encuentra dentro de las plaquetas (McDonagh et al., 1969). El factor XIII-A2 intracelular se almacena como homodímero. Cuando se libera, se combina con el factor XIII-B2 para formar el complejo tetrámero (factor XIII-A2B2), que estabiliza el coágulo recién formado al reticular las fibrinas de fibrina, así como al reticular las plaquetas al factor de von Willebrand, al factor V y al fibrinógeno (Nagy et al., 2009). El factor XIII-A contiene el sitio de activación de la enzima y es sintetizado por células hematopoyéticas y hepatocitos(Wolpl et al., 1987). El factor XIII-B previene la degradación proteolítica y la inactivación del factor XIII-A2. El factor XIII-B se produce principalmente en el hígado(Wolpl et al., 1987).
El factor XIII se activa por la escisión de trombina de las subunidades A. A diferencia de la activación del factor XIII plasmático, la activación del factor XIII plaquetario depende de altos niveles de Ca2+ intracelular que causan un cambio de conformación no teolítica del factor XIII a forma activa. El factor XIII-A2 activado enlaza la fibrina (Pisano et al., 1968).
Además de la fibrina, el factor XIII enlaza muchas otras moléculas implicadas en la hemostasia y la antifibrinólisis, como alfa2-antiplasmina (a2-AP), PAI-2 y TAFI (Lorand, 2001), así como el factor von Willebrand, el factor V, la vitronectina, la vinculina, la miosina y la actina (Anwar y Miloszewski, 1999). El factor XIII plasmático se une a la glucoproteína lIb / IlIa en las plaquetas y a la integrina alfa (v)beta3 en las células endoteliales (Dardik et al., 2002). FXIII también juega un papel en la cicatrización de heridas mediante la unión de proteínas fibronectina y colágeno (Ariens et al., 2002). El factor XIII-A2 también se produce en la placenta, donde desempeña un papel importante en la adhesión placentaria (Asahina et al., 2007).
La deficiencia del factor XIII es un trastorno hemorrágico autosómico recesivo poco frecuente con una incidencia de 1 en 1-3 millones de individuos (Ichinose, 2001). La mayoría de los pacientes con deficiencia de factor XIII tienen mutaciones en el gen del factor XIII-A (F13A). La mayoría de las mutaciones son mutaciones sin sentido, que causan plegamiento irregular e inestabilidad de la proteína alterada (Hsieh y Nugent, 2010). Se han descrito muy pocas mutaciones en el gen del factor XIII-B (F13B).
Los pacientes con deficiencia grave de FXIII (<1%) presentan sangrado en las articulaciones o tejidos blandos, hemorragias intracraneales espontáneas, cicatrización deficiente de heridas y abortos espontáneos. Más de la mitad de los pacientes (57%) presentan sangrado subcutáneo, seguido de cerca por sangrado retardado del cordón umbilical (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). Se ha informado que la incidencia de hemorragia intracraneal es del 25-35%. El sangrado postoperatorio 24-48 h después se observa comúnmente en pacientes con deficiencia de factor XIII debido a fibrinólisis temprana debido a la reticulación débil de la fibrina. Los pacientes heterocigotos con deficiencias más leves presentan equimosis y sangrado de la mucosa.
La deficiencia congénita homocigótica de FXIII puede deberse a defectos en F13A (defecto de tipo 2) o F13B (defecto de tipo 1). Los pacientes con deficiencia de tipo 2 (factor XIII-A) tienen una tendencia hemorrágica mucho mayor que los pacientes con deficiencia de tipo 1 (falta de factor XIII-B). La diferencia se debe a la preservación del factor intracelular XIII-A en pacientes con tipo 1.
La deficiencia adquirida de factor XIII se ha notificado en varias enfermedades debido a la disminución de la síntesis o el aumento del consumo de factor XIII. La enfermedad hepática es la principal causa de la disminución de la producción de factor XIII, mientras que las afecciones inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal o la sepsis, pueden causar un aumento de la degradación proteolítica local del factor XIII (Board et al., 1993). Ciertos medicamentos (isoniazida, penicilina y fenitoína) se han asociado con el desarrollo de inhibidores del factor XIII (Tosetto et al., 1993).
Dado que la formación de coágulos es normal en pacientes con deficiencia de factor XIII, las pruebas de detección estándar, como TP, TTPa, nivel de fibrinógeno, recuento de plaquetas y tiempo de sangrado, son normales. El diagnóstico puede hacerse mediante pruebas cualitativas de la función del factor XIII utilizando solubilidad de coágulos en 5 M de urea y ácido monocloroacético al 1%; sin embargo, esta prueba solo es sensible a niveles extremadamente bajos (<1-3%) (Anwar y Miloszewski, 1999). Las pruebas cuantitativas confirmatorias se pueden realizar utilizando ensayos enzimáticos o inmunoanálisis de la subunidad A disponibles en el mercado.
La terapia de por vida sería necesaria para prevenir complicaciones hemorrágicas, abortos espontáneos y, especialmente, hemorragias intracraneales potencialmente mortales. El tratamiento consiste en terapia de reemplazo, que se puede lograr con concentrado de factor XIII (Fibrogammina P o Corifact; CSL Behring, Marburg, Alemania), crioprecipitado o productos plasmáticos. La larga semivida del factor XIII endógeno (de 7 a 13 días) permite el reemplazo cada 4-6 semanas. La dosis típica es de 40 UI kg−1 de concentrado de factor XIII, una bolsa de crioprecipitado por 10-20 kg o productos plasmáticos de 10 ml kg−1. El reemplazo del factor XIII es crítico durante la gestación y los niveles plasmáticos del factor XIII-A deben mantenerse por encima del 10% para evitar el aborto espontáneo (Kadir et al., 2009). La semivida del concentrado de factor XIII-A disminuye hasta 1,8 días al final del embarazo (32 semanas de gestación) (Kadir et al., 2009). Durante el trabajo de parto, se recomienda una dosis de refuerzo para alcanzar niveles plasmáticos de factor XIII del 30% para evitar complicaciones hemorrágicas (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.