Información sobre medicamentos para el consumidor

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Tenofovir DF y emtricitabina pertenecen al grupo farmacoterapéutico de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (código ATC: J05AF30).

Mecanismo de acción.

Tenofovir DF es un análogo de diéster de fosfonato nucleósido acíclico del monofosfato de adenosina. Tenofovir DF requiere hidrólisis inicial del diéster para su conversión a tenofovir y fosforilaciones posteriores por enzimas celulares para formar difosfato de tenofovir. Tenofovir difosfato inhibe la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1 compitiendo con el sustrato natural desoxiadenosina 5′-trifosfato y, tras su incorporación al ADN, mediante la terminación de la cadena de ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas α, β del ADN de mamíferos y de la polimerasa γ del ADN mitocondrial.

Emtricitabina.

Emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la citidina, es fosforilado por enzimas celulares para formar emtricitabina 5 ‘ – trifosfato. Emtricitabina 5 ‘- trifosfato inhibe la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1 compitiendo con el sustrato natural desoxicitidina 5’-trifosfato al incorporarse al ADN viral naciente, lo que da lugar a la terminación de la cadena. Emtricitabina 5 ‘ – trifosfato es un inhibidor débil de la polimerasa de ADN de mamíferos α, β, ε y de la polimerasa de ADN mitocondrial γ.

Actividad antiviral in vitro.

Tenofovir DF más emtricitabina.

En estudios de combinación que evaluaron la actividad antiviral in vitro de tenofovir y emtricitabina juntos, se observaron efectos antivirales sinérgicos. Se observaron efectos aditivos a sinérgicos en estudios de combinación con inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa y con inhibidores análogos de nucleósidos y no análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH-1.

Tenofovir DF.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, células monocitos/ macrófagos primarios y linfocitos de sangre periférica. Los valores de CI50 (concentración inhibitoria del 50%) para tenofovir estuvieron en el rango de 0,04-8,5 micromolar. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Además, también se ha demostrado que tenofovir es activo in vitro frente al VIH-2, con una potencia similar a la observada frente al VIH-1.

Emtricitabina.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH en líneas celulares linfoblastoides, la línea celular MAGI-CCR5 y células mononucleares de sangre periférica. El valor de IC50 para emtricitabina fue en el rango de 0.0013-0.64 micromolar (0.0003-0.158 microgramos/mL). En estudios de combinación de medicamentos de emtricitabina con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabina, AZT), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (delavirdina, efavirenz, nevirapina) e inhibidores de la proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos aditivos a sinérgicos. Emtricitabina mostró actividad antiviral in vitro frente a los clados A, C, D, E, F y G del VIH-1 (los valores de CI50 oscilaron entre 0,007 y 0,075 micromolares) y mostró actividad específica de cepa frente al VIH-2 (los valores de CI50 oscilaron entre 0,007 y 1,5 micromolares).

Actividad profiláctica en un modelo de transmisión del VIH en primates no humanos.

Emtricitabina y tenofovir DF.

La actividad profiláctica de la combinación de emtricitabina oral diaria y tenofovir DF se evaluó en un estudio controlado de macacos inoculados una vez a la semana durante 14 semanas con el virus quimérico SIV/VIH-1 aplicado a la superficie rectal. De los 18 animales de control, 17 se infectaron después de una mediana de 2 semanas. Por el contrario, 4 de los 6 animales tratados diariamente con emtricitabina y tenofovir DF por vía oral permanecieron sin infección y las dos infecciones que se produjeron se retrasaron significativamente hasta las 9 y 12 semanas y mostraron una reducción de la viremia. Una variante resistente a la FTC que expresa M184I surgió en 1 de los 2 macacos después de 3 semanas de exposición continua al fármaco.

Actividad del virus de la antihepatitis B in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir inhibe la producción de VHB en HepG2 2.2.15 con un valor CI50 de 1,1 micromolar.

Emtricitabina.

Emtricitabina inhibe la producción de VHB frente a cepas de laboratorio del VHB con valores de CI50 en el rango de 0,01 a 0,04 micromolares.

Resistencia a los medicamentos.

Tenofovir DF.

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a tenofovir. Estos virus expresaron una mutación K65R en la transcriptasa inversa y mostraron una reducción de 2-4 veces en la sensibilidad a tenofovir. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución de K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y da lugar a una sensibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina.

También se han recuperado aislados de VIH-1 resistentes a Tenofovir de algunos pacientes tratados con tenofovir DF en combinación con otros agentes antirretrovirales. En pacientes naïve tratados con tenofovir DF + lamivudina + efavirenz a lo largo de 144 semanas, aislados virales de 8/47 (17%) pacientes con fracaso virológico mostraron una sensibilidad reducida a tenofovir. En pacientes naïve tratados con emtricitabina (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz a lo largo de 144 semanas, ninguno de los aislados de VIH de 19 pacientes analizados para detectar resistencia mostró una sensibilidad reducida a tenofovir o la presencia de la mutación K65R. En pacientes tratados previamente, 14/304 (4,6%) de los pacientes tratados con tenofovir DF con fracaso virológico mostraron una sensibilidad reducida a tenofovir. El análisis genotípico de los aislados resistentes mostró la mutación K65R en el gen de la transcriptasa inversa del VIH-1.

Emtricitabina.

Se han seleccionado aislados de VIH resistentes a Emtricitabina in vitro. El análisis genotípico de estos aislados mostró que la susceptibilidad reducida a emtricitabina se asoció con una mutación en el gen de la transcriptasa inversa del VIH en el codón 184 que dio lugar a una sustitución de aminoácidos de metionina por valina o isoleucina (M184V/I).
Se han recuperado aislados de VIH resistentes a Emtricitabina de algunos pacientes tratados con emtricitabina sola o en combinación con otros agentes antirretrovirales. En un estudio clínico, aislados virales de 37.el 5% de los pacientes sin tratamiento previo con fracaso virológico mostraron una sensibilidad reducida a emtricitabina. El análisis genotípico de estos aislados mostró que la resistencia se debía a mutaciones M184V/I en el gen de la transcriptasa inversa del VIH. En un segundo estudio en pacientes sin tratamiento previo, el genotipado de aislados virales de 2/12 (17%) pacientes mostró el desarrollo de la mutación M184V/I.

ensayo iPrEx.

En un ensayo clínico con sujetos seronegativos del VIH-1 (ver Ensayos clínicos), no se detectaron sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a emtricitabina o tenofovir en el momento de la seroconversión entre 48 sujetos en el grupo de Truvada y 83 sujetos en el grupo de placebo que se infectaron con el VIH-1 durante el ensayo. Se observó que diez sujetos estaban infectados por el VIH-1 en el momento de la inscripción. Las sustituciones M184V/I asociadas con resistencia a emtricitabina se observaron en 3 de los 10 sujetos (2 de 2 en el grupo de Truvada y 1 de 8 en el grupo de placebo). Uno de los dos sujetos del grupo de Truvada albergaba virus de tipo salvaje en el momento de la inscripción y desarrolló la sustitución M184V 4 semanas después de la inscripción. El otro sujeto tenía resistencia indeterminada en el momento de la inscripción, pero se encontró que tenía la sustitución M184I 4 semanas después de la inscripción.

Ensayo de preparación de Partners.

En un ensayo clínico con sujetos seronegativos VIH-1 (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Ensayos clínicos), no se detectaron variantes que expresaran sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a emtricitabina o tenofovir en el momento de la seroconversión entre 12 sujetos en el grupo de Truvada, 15 sujetos en el grupo de Viread y 51 sujetos en el grupo de placebo. Se observó que catorce sujetos estaban infectados por el VIH-1 en el momento del reclutamiento (3 en el grupo de Truvada, 5 en el grupo de Viread y 6 en el grupo de placebo). Uno de los tres sujetos del grupo de Truvada que estaba infectado con virus de tipo salvaje en el momento de la inscripción seleccionó un virus que expresaba M184V en la semana 12. Dos de los cinco sujetos del grupo de Viread tenían virus resistentes a tenofovir en el momento de la seroconversión; un sujeto infectado con virus de tipo salvaje en el momento del reclutamiento desarrolló una sustitución K65R en la semana 16, mientras que el segundo sujeto tenía virus que expresaba la combinación de sustituciones D67N y K70R en la seroconversión en la semana 60, aunque el virus basal no se genotipeó y no está claro si la resistencia surgió o se transmitió. Tras el reclutamiento, 4 sujetos (2 en el grupo de Viread, 1 en el grupo de Truvada y 1 en el grupo de placebo) tenían sustituciones del virus que expresaban K103N o V106A, que confieren un alto nivel de resistencia a los INNTIs, pero no se han asociado con tenofovir o emtricitabina y pueden haber estado presentes en el virus infeccioso.

resistencia Cruzada.

Se ha reconocido resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa.

Tenofovir DF.

Las sustituciones K65R y K70E también pueden seleccionarse con abacavir o didanosina, y dan lugar a una sensibilidad reducida a estos agentes más abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir y lamivudina. Los pacientes con VIH-1 que expresaban tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluían la mutación de la transcriptasa inversa M41L o L210W mostraron una susceptibilidad reducida al tenofovir DF. El VIH-1 resistente a multinucleósidos con una mutación de doble inserción T69S en la transcriptasa inversa mostró una susceptibilidad reducida a tenofovir.

Emtricitabina.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. El VIH-1 que contenía la mutación K103N asociada con resistencia a INNTIs fue susceptible a emtricitabina.

ensayos Clínicos.

El ensayo clínico 934, que demostró la seguridad y eficacia de Emtriva y Viread en combinación con efavirenz en adultos naïve al tratamiento, apoya el uso de Truvada comprimidos para el tratamiento de la infección por VIH-1. Se derivan datos adicionales de apoyo del estudio 903, en el que lamivudina (3TC) y tenofovir se utilizaron en combinación en adultos naïve al tratamiento. En el ensayo clínico 303, Emtriva y lamivudina demostraron patrones de eficacia, seguridad y resistencia comparables como parte de regímenes de medicamentos múltiples. Para obtener información adicional sobre estos ensayos, consulte la información del producto de Viread y Emtriva. El estudio iPrEx y el estudio Partners PrEP apoyan el uso de Truvada para ayudar a reducir el riesgo de contraer el VIH-1.

Truvada.

Estudio 934: Emtriva + Viread + efavirenz comparado con Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.

El estudio 934 es un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado con activo, que compara dos regímenes de dosificación diferentes en 511 pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Emtriva + Viread administrado en combinación con efavirenz o Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado en combinación con efavirenz. En los pacientes aleatorizados para recibir Emtriva + Viread, los dos fármacos se administraron individualmente durante las primeras 96 semanas y luego se cambiaron a Truvada (combinación a dosis fija) durante las semanas 96 a 144, sin tener en cuenta los alimentos.
Para la inclusión en el estudio, los pacientes adultos naïve al tratamiento antirretroviral (≥ 18 años) con ARN del VIH plasmático superior a 10.000 copias/ml, deben tener una tasa de filtración glomerular estimada medida por el método Cockcroft-Gault de ≥ 50 ml/min, función hematológica adecuada, transaminasas hepáticas y alanina aminotransferasas ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, amilasa sérica ≤ 1,5 LSN y fósforo sérico ≥ 2,2 mg/dL. Criterios de exclusión incluidos: una nueva afección definitoria del SIDA diagnosticada en un plazo de 30 días (excepto sobre la base de criterios CD4), tratamiento en curso con fármacos nefrotóxicos o agentes que interactuaron con efavirenz, embarazo/ lactancia, antecedentes de enfermedad renal/ ósea clínicamente significativa o enfermedad maligna distinta del sarcoma de Kaposi o el carcinoma de células basales, o una esperanza de vida de menos de un año. Si aparecen efectos tóxicos en el sistema nervioso central asociados a efavirenz, nevirapina puede sustituirse por efavirenz. Los pacientes que no estaban recibiendo el régimen de tratamiento asignado originalmente después de la semana 48 ó 96 y durante la ventana de extensión del estudio de 30 días no fueron elegibles para continuar hasta las semanas 96 ó 144, respectivamente.

Los pacientes tenían una edad media de 38 años (intervalo de 18 a 80), el 86% eran hombres, el 59% caucásicos y el 23% negros. El recuento basal medio de células CD4 fue de 245 células/mm3 (rango 2 a 1191) y la mediana del ARN plasmático basal del VIH-1 fue de 5,01 log10 copias/ml (rango 3,56 a 6,54). Los pacientes se estratificaron según el recuento basal de CD4 (< o ≥ 200 células / mm3); el 41% tenía recuentos de células CD4 < 200 células/mm3 y el 51% de los pacientes tenía una carga viral basal > 100.000 copias/ml. En la Tabla 14 se presentan los resultados del tratamiento a las 48 y 144 semanas para aquellos pacientes que no presentaban resistencia a efavirenz al inicio del tratamiento.
En este ensayo, Emtriva + Viread en combinación con efavirenz fue superior de forma estadísticamente significativa a lamivudina/ zidovudina en combinación con efavirenz en lo que respecta a las variables de valoración primaria y secundaria: alcanzar y mantener el ARN del VIH-1 < 400 copias/ml a lo largo de 48 y 144 semanas (Tabla 14). La diferencia en las proporciones de respondedores entre el grupo de Emtriva + Viread y el grupo de Combivir fue del 11,4%, y el IC del 95% fue del 4,3% al 18,6% (p = 0,002) en la semana 48 y una diferencia del 12,9% (IC del 95% fue del 4,2% al 21,6%, p = 0,004) en la semana 144.
A lo largo de 48 semanas de tratamiento, el 80% y el 70% de los pacientes en los brazos de Emtriva + Viread y lamivudina/ zidovudina, respectivamente, alcanzaron y mantuvieron ARN del VIH-1 < 50 copias/ml. La diferencia en las proporciones de respondedores entre el grupo de Emtriva + Viread y el grupo de Combivir fue del 9,1%, y el IC del 95% fue del 1,6% al 16,6% (p = 0).021) en la semana 48. La proporción de pacientes que respondieron a las 144 semanas de tratamiento fue mayor en el grupo de Truvada (64%) en comparación con el grupo de Combivir (56%); p = 0,082, una diferencia del 8,1% y el IC del 95% fue de -0,8% a 17,0%.
El aumento medio desde el valor basal en el recuento de células CD4 fue de 190 células / mm3 y 312 células/mm3 para el brazo de Emtriva + Viread + efavirenz, y de 158 células/mm3 y 271 células/mm3 para el brazo de Combivir + efavirenz (p = 0,002 y p = 0,088) en las semanas 48 y 144, respectivamente.
Se realizó un análisis de resistencia en aislados del VIH de todos los pacientes con > 400 copias/ml de ARN del VIH-1 en la semana 144 mientras estaban en estudio o después del cambio de tratamiento. La resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, fue la forma más frecuente de resistencia que se desarrolló en ambos grupos de tratamiento. Se observó resistencia a efavirenz en el 68% (13/19) de los pacientes analizados en el grupo tratado con Truvada y en el 72% (21/29) de los pacientes analizados en el grupo tratado con Combivir. La mutación M184V, asociada con resistencia a emtricitabina y lamivudina, se desarrolló significativamente menos en los pacientes analizados en el grupo de Truvada 11% (2/19) en comparación con los pacientes analizados en el grupo de Combivir, 34% (10/29). Dos pacientes del grupo de Combivir desarrollaron mutaciones análogas a la timidina, específicamente mutaciones D67N o K70R en el gen de la transcriptasa inversa. Ningún paciente de ninguno de los grupos de tratamiento desarrolló la mutación K65R, que se asocia con una sensibilidad reducida a Viread.

ensayo iPrEx.

El ensayo iPrEx fue un estudio multinacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó Truvada en 2499 hombres seronegativos o mujeres transgénero que tienen relaciones sexuales con hombres y con evidencia de comportamiento de alto riesgo de infección por VIH-1. Las pruebas de comportamiento de alto riesgo incluyeron cualquiera de las siguientes conductas notificadas hasta seis meses antes de la prueba de detección del estudio: no usar condón durante el coito anal con una pareja VIH-1 positiva o con un estado serológico desconocido; coito anal con más de 3 parejas sexuales; intercambio de dinero, regalos, refugio o drogas por sexo anal; sexo con pareja masculina y diagnóstico de infección de transmisión sexual; no uso constante de condones con pareja sexual conocida por ser VIH-1 positivo.
Todos los sujetos recibieron pruebas mensuales del VIH-1, asesoramiento para la reducción del riesgo, preservativos y tratamiento de infecciones de transmisión sexual. De la 2499 inscritos, 1251 recibieron Truvada y 1248 recibieron placebo. La edad media de los sujetos fue de 27 años, el 5% eran asiáticos, el 9% negros, el 18% blancos y el 72% hispanos/ latinos.Se realizó un seguimiento de
sujetos durante 4.237 años-persona. La medida de resultado principal del estudio fue la incidencia de seroconversión documentada del VIH. Al final del tratamiento, se observó seroconversión emergente del VIH-1 en 131 sujetos, de los cuales 48 se produjeron en el grupo tratado con Truvada y 83 en el grupo tratado con placebo, lo que indica una reducción del riesgo del 42% (IC del 95%: 18% a 60%).
En un estudio de casos y controles post hoc de niveles plasmáticos e intracelulares de fármacos en aproximadamente el 10% de los sujetos del estudio, la reducción del riesgo pareció ser la mayor en sujetos con tenofovir intracelular detectable. Por lo tanto, la eficacia se correlacionó fuertemente con la adherencia.

Ensayo de preparación de Partners.

El ensayo Partners PrEP fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 3 grupos realizado en 4758 parejas heterosexuales serodiscordantes en Kenia y Uganda para evaluar la eficacia y seguridad de TDF (N = 1589) y FTC/TDF (N = 1583) frente a placebo (comparación paralela) (N = 1586), en la prevención de la adquisición del VIH-1 por la pareja no infectada.
Todos los sujetos recibieron pruebas mensuales del VIH-1, evaluación de la adherencia, evaluación del comportamiento sexual y evaluaciones de seguridad. Las mujeres también se someten mensualmente a pruebas de embarazo. A las mujeres que quedaron embarazadas durante el ensayo se les interrumpió el medicamento del estudio durante el embarazo y durante la lactancia. Los sujetos de pareja no infectados eran predominantemente varones (61-64% en los grupos de medicamentos del estudio) y tenían una edad media de 33-34 años.

Después de 7.827 años-persona de seguimiento, se notificaron 82 seroconversiones emergentes del VIH-1, con una tasa de seroincidencia global observada de 1,05 por 100 años-persona. De las 82 seroconversiones, 13 y 52 se produjeron en sujetos de pareja aleatorizados a Truvada y placebo, respectivamente. Dos de las 13 seroconversiones en el brazo de Truvada y 3 de las 52 seroconversiones en el brazo de placebo se produjeron en mujeres durante interrupciones del tratamiento durante el embarazo. La reducción del riesgo para Truvada en relación con placebo fue del 75% (IC del 95%: 55% a 87%). En un estudio de casos y controles post hoc de los niveles plasmáticos del fármaco en aproximadamente el 10% de los sujetos del estudio, la reducción del riesgo pareció ser la mayor en los sujetos con tenofovir plasmático detectable. Por lo tanto, la eficacia se correlacionó fuertemente con la adherencia.

Viread (tenofovir).

La demostración del beneficio de Viread se basa en los análisis de los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 y el recuento de células CD4 en estudios controlados de Viread en adultos no tratados previamente y en adultos previamente tratados.

Pacientes previamente tratados.

Estudio 907: tenofovir + terapia de base estándar (TSE) en comparación con placebo + TSE.

El estudio 907 fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, de Viread añadido a un régimen de base estable de agentes antirretrovirales en 550 pacientes previamente tratados. Después de 24 semanas de tratamiento ciego en el estudio, a todos los pacientes que continuaban en el estudio se les ofreció Viread abierto durante 24 semanas adicionales. Los pacientes tenían un recuento basal medio de células CD4 de 427 células / mm3 (rango 23-1.385), una mediana de ARN plasmático basal del VIH de 2.340 (rango 50-75. 000) copias/ml y una duración media del tratamiento previo para el VIH de 5,4 años. La edad media de los pacientes fue de 42 años, el 85% eran hombres y el 69% caucásicos, el 17% negros y el 12% hispanos.En la Figura 1 se presentan cambios desde el valor basal en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 log10 copias/ml a lo largo del tiempo hasta la semana 48.
El porcentaje de pacientes con ARN del VIH < 400 copias / ml y los resultados de los pacientes a lo largo de 48 semanas se resumen en la Tabla 15.
A las 24 semanas de tratamiento, hubo una mayor proporción de pacientes en el brazo de Viread en comparación con el brazo de placebo con < 50 copias/ml de ARN del VIH (19% y 1%, respectivamente). El cambio medio en el recuento absoluto de CD4 en la semana 24 fue de +12 células / mm3 para el grupo de tenofovir y de -5 células / mm3 para el grupo de placebo. El cambio medio en el recuento absoluto de CD4 en la semana 48 fue de + 4 células / mm3 para el grupo de Viread.

Pacientes no tratados previamente.

Estudio 903: Viread + lamivudina + efavirenz en comparación con estavudina + lamivudina + efavirenz.

Se notificaron datos a lo largo de 144 semanas para el estudio 903, un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con activo, que comparaba Viread (300 mg una vez al día) administrado en combinación con lamivudina y efavirenz frente a d4T, lamivudina y efavirenz en 600 pacientes no tratados previamente con antirretrovirales. Los pacientes tenían una edad media de 36 años (rango 18-64), el 74% eran hombres, el 64% caucásicos y el 20% negros. El recuento basal medio de células CD4 fue de 279 células/mm3 (rango 3-956) y la mediana del ARN plasmático basal del VIH-1 fue de 77.600 copias/ml (rango 417-5.130. 000). Los pacientes se estratificaron por ARN del VIH-1 basal y recuento de CD4. El cuarenta y tres por ciento de los pacientes tenían cargas virales basales > 100.000 copias/ml y el 39% tenía recuentos de células CD4 200 células/mm3. Los resultados del tratamiento a lo largo de 144 semanas se presentan en la Tabla 16.
El logro de concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 de menos de 400 copias/ml en la semana 144 fue similar entre los dos grupos de tratamiento para la población estratificada al inicio sobre la base de la concentración de ARN del VIH-1 (≤ o > 100.000 copias/ml) y el recuento de células CD4 (< o ≥ 200 células/mm3). A lo largo de 144 semanas de tratamiento, el 62% y el 58% de los pacientes en los brazos Viread y d4T, respectivamente, alcanzaron y mantuvieron el ARN del VIH-1 confirmado < 50 copias/ml. El aumento medio del recuento de células CD4 con respecto al valor basal fue de 263 células/mm3 para el grupo de Viread y de 283 células/mm3 para el grupo de d4T.
La proporción de pacientes que alcanzaron y mantuvieron el ARN del VIH confirmado < 400 utilizando el análisis por intención de tratar a lo largo de 144 semanas de tratamiento en el estudio 903 se presenta en la Figura 2.
Los análisis genotípicos de pacientes con fracaso virológico mostraron que el desarrollo de mutaciones asociadas a efavirenz y a lamivudina se produce con mayor frecuencia y sin diferencias entre los brazos de tratamiento. La mutación K65R se produjo en 8 pacientes del grupo de Viread y en 2 pacientes del grupo de d4T. De los 8 pacientes que desarrollaron K65R en el brazo de Viread a lo largo de 144 semanas, 7 de ellos se produjeron en las primeras 48 semanas de tratamiento y la última en la semana 96. De estos pacientes, 5/8 obtuvieron posteriormente un control virológico completo (< 50 copias/ml) al cambiar a nuevos regímenes que incluían un inhibidor de la proteasa en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa durante una mediana de seguimiento de 155 semanas. En los análisis genotípicos y fenotípicos no hubo evidencia de otras vías de resistencia a Viread.

Análisis genotípicos de Viread en pacientes con tratamiento antirretroviral previo (ensayos 902 y 907).

La respuesta virológica al tratamiento con Viread se ha evaluado con respecto al genotipo viral basal (n = 222) en pacientes previamente tratados que participaron en los ensayos 902 y 907. En ambos estudios, el 94% de los participantes evaluados tenían aislados de VIH basales que expresaban al menos una mutación de INTI. Estas incluyeron mutaciones de resistencia asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F o K219Q / E / N), la mutación asociada a lamivudina/ abacavir (M184V) y otras. Además, la mayoría de los participantes evaluados tenían mutaciones asociadas con el uso de IP o INNTI. Las respuestas virológicas de los pacientes en el subestudio de genotipo fueron similares a los resultados generales de los ensayos 902 y 907.
Se realizaron varios análisis exploratorios para evaluar el efecto de mutaciones específicas y patrones mutacionales en el resultado virológico. Las descripciones de las diferencias numéricas en la respuesta de ARN del VIH se muestran en la Tabla 17. Debido al gran número de posibles comparaciones, no se realizaron pruebas estadísticas.
Se observaron diversos grados de resistencia cruzada a Viread a partir de mutaciones preexistentes asociadas a zidovudina, que parecían depender del número y el tipo de mutaciones. Los pacientes tratados con Viread cuyo VIH expresaba 3 o más mutaciones asociadas a zidovudina que incluían la mutación de la transcriptasa inversa M41L o L210W mostraron una respuesta reducida al tratamiento con Viread; sin embargo, estas respuestas aún mejoraron en comparación con el placebo. La presencia de las mutaciones D67N, K70R, T215Y/F o K219Q/E/N no pareció afectar las respuestas al tratamiento con Viread. Las respuestas de ARN del VIH por número y tipo de mutaciones basales asociadas a zidovudina se muestran en la Tabla 17.
En los análisis definidos por el protocolo, la respuesta virológica a Viread no se redujo en pacientes con VIH que expresaban la mutación M184V asociada a lamivudina/ abacavir. En ausencia de mutaciones asociadas a zidovudina, los pacientes con la mutación M184V que recibieron Viread mostraron a -0.disminución de 84 log10 copias / ml en su ARN del VIH en relación con el placebo. En presencia de mutaciones asociadas a zidovudina, la mutación M184V no afectó a las respuestas medias de ARN del VIH al tratamiento con Viread. Las respuestas de ARN del VIH-1 entre estos pacientes fueron duraderas hasta la semana 48.

Se dispone de datos limitados sobre pacientes que expresan algunas mutaciones primarias en inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y mutaciones multirresistentes al inicio del estudio. Sin embargo, los pacientes que expresaban mutaciones en K65R (N = 6) o L74V sin mutaciones asociadas a zidovudina (N = 6) parecían tener respuestas virológicas reducidas a Viread.
La presencia de al menos un inhibidor de la proteasa del VIH o una mutación de un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido en el momento basal no pareció afectar a la respuesta virológica a Viread. La resistencia cruzada entre Viread e inhibidores de la proteasa del VIH es improbable debido a las diferentes dianas enzimáticas implicadas.

Análisis fenotípicos de Viread en pacientes con tratamiento antirretroviral previo (ensayos 902 y 907).

La respuesta virológica al tratamiento con Viread se ha evaluado con respecto al fenotipo basal (N = 100) en pacientes previamente tratados que participaron en los ensayos 902 y 907. El análisis fenotípico del VIH basal de pacientes en los ensayos 902 y 907 demostró una correlación entre la sensibilidad basal a Viread y la respuesta al tratamiento con Viread. En la tabla 18 se resume la respuesta de ARN del VIH por sensibilidad basal a la Viread.

Pacientes previamente tratados.

Estudio 303: emtricitabina una vez al día + terapia de base estable (TSE) en comparación con lamivudina dos veces al día + TSE.

El estudio 303 fue un estudio multicéntrico, abierto, controlado con actividad, de 48 semanas de duración, en el que se comparó emtricitabina (200 mg una vez al día) con lamivudina, en combinación con d4T o zidovudina y un inhibidor de la proteasa o INNTI en 440 pacientes que estaban en un régimen antirretroviral triple que contenía lamivudina durante al menos 12 semanas antes de la entrada en el estudio y tenían ARN del VIH ≤ 400 copias/ml.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:2 continuar el tratamiento con lamivudina (150 mg dos veces al día) o cambiar a emtricitabina (200 mg una vez al día). Todos los pacientes se mantuvieron en su régimen de base estable. Los pacientes tenían una edad media de 42 años (rango 22-80), el 86% eran hombres, el 64% caucásicos, el 21% afroamericanos y el 13% hispanos. Los pacientes tenían un recuento basal medio de células CD4 de 527 células / mm3 (rango 37-1. 909) y una mediana de ARN plasmático basal del VIH de 1,7 log10 copias/ml (rango 1,7-4,0). La mediana de duración del tratamiento antirretroviral previo fue de 27,6 meses. Los resultados del tratamiento a lo largo de 48 semanas se presentan en la Tabla 19.
El aumento medio desde el valor basal en el recuento de células CD4 fue de 29 células / mm3 para el grupo de emtricitabina y de 61 células / mm3 para el grupo de lamivudina.

Pacientes no tratados previamente.

Estudio 301A: emtricitabina una vez al día + didanosina una vez al día + efavirenz una vez al día en comparación con estavudina dos veces al día + didanosina una vez al día + efavirenz una vez al día.

El ensayo 301A fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con activo, de 48 semanas de duración, en el que se comparó emtricitabina (200 mg una vez al día) administrada en combinación con didanosina y efavirenz frente a d4T, didanosina y efavirenz en 571 pacientes no tratados previamente con antirretrovirales. Los pacientes tenían una edad media de 36 años (rango 18-69), el 85% eran hombres, el 52% caucásicos, el 16% afroamericanos y el 26% hispanos. Los pacientes tenían un recuento basal medio de células CD4 de 318 células / mm3 (rango 5-1, 317) y una mediana de ARN plasmático basal del VIH de 4,9 log10 copias/ml (rango 2,6-7,0). El treinta y ocho por ciento de los pacientes tenían cargas virales basales > 100.000 copias/ml y el 31% tenía recuentos de células CD4 200 células / ml. Los resultados del tratamiento a lo largo de 48 semanas se presentan en la Tabla 20.
El aumento medio desde el valor basal en el recuento de células CD4 fue de 168 células / mm3 para el grupo de emtricitabina y de 134 células/mm3 para el grupo de d4T.