Dans ce numéro d’Oncology, Levy et ses collègues proposent un examen complet du carcinome bronchioloalvéolaire, en mettant l’accent sur la prise en charge de cette maladie rare, qui représente 4% de tous les cancers du poumon. La définition de BAC a été révisée par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) en 2004, avec des modifications apportées aux critères de diagnostic et à la classification. Le BAC a été défini comme un adénocarcinome du poumon qui se développe de manière lépidique le long des septa alvéolaires sans invasion du stroma, des vaisseaux sanguins ou de la plèvre. Le BAC a été sous-classé en trois types: non muqueux, mucineux et mixte.
En raison de la rareté du BAC et du changement récent de sa définition, les facteurs de risque associés au développement du BAC sont mal compris. Le tabagisme n’a pas toujours été considéré comme un facteur de risque de BAC. On estime qu’environ 30% des patients atteints d’un BAC ne fument jamais, contre 15% des patients atteints d’un adénocarcinome et 5% des patients atteints d’un carcinome épidermoïde. Cependant, des études cas-témoins ont démontré une association entre le BAC et l’intensité du tabagisme. Il y a aussi le paradoxe que le BAC non muqueux, qui est plus sujet à la mutation EGFR, est plus significativement associé aux habitudes tabagiques que le BAC mucineux, qui est plus sujet à la mutation K-ras.
Le rétrovirus du mouton Jaagsiekte (JSRV) est un rétrovirus a hautement infectieux chez le mouton et qui induit des tumeurs de bas grade ressemblant au BAC. Cette observation a conduit à l’hypothèse que le même virus pourrait être lié au BAC humain. Cependant, les études moléculaires dans le BAC humain n’ont pas été en mesure de confirmer cette hypothèse, et à l’heure actuelle, aucune preuve convaincante n’existe d’un tel lien.
Les malformations kystiques congénitales pulmonaires des voies respiratoires sont considérées comme les seules lésions précurseurs du BAC mucineux; elles surviennent généralement chez les jeunes adultes. La malformation adénomatoïde kystique congénitale de type 1 est la malformation pulmonaire la plus fréquente et est souvent localisée dans les lobes inférieurs; c’est le seul type de malformation des voies respiratoires qui se présente sous la forme d’amas de cellules mucineuses intracystiques qui ressemblent au BAC mucineux et qui ont le même profil de différenciation. De plus, la fréquence élevée des mutations K-ras et la perte d’hétérozygotie et/ou d’altérations microsatellites au locus p16 de ces lésions justifie leur considération comme précurseurs du BAC mucineux. Des cicatrices dues à d’autres maladies pulmonaires et à des expositions professionnelles peuvent également être responsables de la TA.
Le BAC n’est généralement pas très symptomatique et est associé à un taux de croissance et de progression lent et à un bon pronostic. Les caractéristiques du BAC dans l’adénocarcinome mixte sont également systématiquement associées à un bon pronostic. Une étude récente a montré que le nouveau système de stadification du TNM peut refléter plus précisément le pronostic du BAC que le système précédent.
Le BAC non muqueux le plus courant évolue à partir des cellules terminales de l’unité respiratoire (pneumocytes de type II et cellules de Clara). Cette forme de BAC se présente plus souvent comme une opacité du verre broyé sur les radiographies, environ 45% des patients présentant des mutations de l’EGFR – et un pourcentage encore plus élevé dans les populations asiatiques. Le pronostic du BAC non muqueux est meilleur que celui du BAC mucineux moins fréquent, dérivé de la métaplasie de l’épithélium bronchiolaire et qui se présente plus fréquemment sous la forme d’un infiltrat de type pneumonique, avec de fréquentes mutations K-ras (dans environ 30% des cas). Récemment, un BAC mucineux a été signalé chez un homme de 22 ans atteint du syndrome de Peutz-Jeghers. Ce trouble héréditaire autosomique dominant est lié à une mutation de la lignée germinale STK11/LKB1. Des études moléculaires du BAC du patient ont révélé une perte d’hétérozygotie dans la région de STK11. Des mutations somatiques inactivantes de STK11 ont été décrites dans des adénocarcinomes pulmonaires humains primaires et dans un plus petit pourcentage de carcinomes épidermoïdes. Bien que les mutations EGFR et STK11 s’excluent généralement mutuellement, les mutations STK11 peuvent survenir en même temps que les mutations K-ras. Ces observations soulèvent la question du rôle potentiel de STK11 dans la pathogenèse du BAC mucineux.
La question de savoir si le BAC multifocal est d’origine clonale est une question à laquelle il n’existe actuellement aucune réponse définitive. La multifocalité des nodules pulmonaires peut être causée soit par la dissémination de cellules malignes de la tumeur primaire, soit par le développement synchrone de lésions indépendantes multifocales. La distinction entre ces deux possibilités a d’importantes implications thérapeutiques et pronostiques. Deux études récentes ont étudié la clonalité du BAC multifocal en étudiant les lésions synchrones ou métachroniques. Dans la première étude, les auteurs ont examiné 56 nodules pulmonaires se présentant comme une opacité de verre broyé chez 24 patients. Chez 75% des patients, les lésions multiples avaient un statut génétique hétérogène (c’est-à-dire une combinaison de mutations EGFR et K-ras); ces résultats favorisent une hypothèse de lésions indépendantes multifocales. Dans la deuxième étude, basée sur une analyse de 17 cas d’adénocarcinomes séquentiels liés au BAC chez des patients qui n’avaient pas été traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, les auteurs proposent 3 hypothèses différentes: aucune évolution significative de l’EGFR pour un seul clone (c’est-à-dire la même mutation trouvée dans des échantillons tumoraux séquentiels), ce qui indique une progression ultérieure de la maladie; altérations génétiques de l’EGFR mutant à l’EGFR sauvage, qui suggèrent des lésions multifocales; ou un passage de l’EGFR sauvage à l’EGFR mutant, un scénario qui ne permet aucune conclusion. Nous sommes d’accord avec la conclusion des auteurs selon laquelle lorsque des lésions supplémentaires apparaissent après la résection radicale d’un cancer lié au BAC, des échantillons tumoraux séquentiels doivent être obtenus pour aider à définir la stratégie de traitement ultérieure.
Les études de profilage moléculaire axées sur le BAC sont rares. Trois études séminales utilisant des réseaux d’oligonucléotides de haute densité pour étudier le transcriptome de l’adénocarcinome pulmonaire ont été publiées au début des années 2000.Ces études ont montré que les adénocarcinomes étaient hétérogènes, pouvant être classés en trois ou quatre sous-catégories; une ou deux de ces sous-catégories étaient enrichies en BAC (c’est-à-dire des adénocarcinomes présentant des caractéristiques BAC) et étaient associées à un pronostic amélioré. Cependant, ces études ont été publiées avant 2004. Les auteurs d’une méta-analyse de ces trois études (publiée en 2006) affirment que l’histologie n’avait pas été revue de manière centralisée et qu’il n’était donc pas possible de distinguer le BAC pur de l’adénocarcinome présentant des caractéristiques BAC. Des études plus récentes utilisant la classification de 2004 ont confirmé que le BAC pur et les adénocarcinomes mixtes étaient enrichis dans l’un des clusters; cependant, ces études n’incluaient qu’une poignée de cas de BAC pur. Une seule étude a évalué avec soin les différences génomiques entre le BAC non muqueux et l’adénocarcinome de type mixte présentant des caractéristiques du BAC, telles que définies par la définition de l’OMS de 2004. Les auteurs ont identifié 113 gènes qui différenciaient le mieux le BAC non muqueux de l’adénocarcinome avec des caractéristiques BAC, et l’analyse corrélative de l’expression génique a démontré qu’un pourcentage élevé de ceux-ci étaient des marqueurs d’un mauvais pronostic dans un adénocarcinome à un stade précoce – c’est-à-dire PDCD6 et TERT. Une description clinique, radiologique et pathologique minutieuse des échantillons inclus dans ces études de profilage à haut débit est essentielle pour progresser dans notre compréhension des adénocarcinomes pulmonaires et des BAC.
Depuis 1984, année de la première description des mutations K-ras dans le cancer du poumon, et 2004, année de la découverte des mutations activant l’EGFR, de nombreux progrès ont été réalisés dans l’identification des principaux facteurs oncogènes chez les fumeurs et les non-fumeurs atteints d’adénocarcinomes pulmonaires (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, fusion ALK-EML4, PI3KCA, amplification PDGFR, fusion ROS, K-ras chez les fumeurs; et EGFR, K-ras, HER2, fusion ALK-EML4 chez les non-fumeurs).. L’analyse mutationnelle à haut débit ainsi que le développement rapide du séquençage en profondeur des lignées cellulaires et des tumeurs humaines contribueront à combler le manque de connaissances en ce qui concerne les tumeurs avec des conducteurs oncogènes inconnus, bien que les résultats de ces études affecteront probablement une petite fraction des patients. Les données suggèrent que les carcinomes peuvent contenir de multiples mutations partiellement redondantes, peut-être dans des populations clonales distinctes, plutôt que d’être dépendants d’un seul oncogène. L’identification de mutations motrices récurrentes dans de petites populations nécessitera le séquençage de nombreux échantillons. Un exemple récent est l’identification de NKX2-1 sur 14q13.3, qui s’est avéré amplifié et être un nouveau proto-oncogène candidat dans environ 12% des 528 adénocarcinomes pulmonaires analysés avec des réseaux de polymorphisme mononucléotidique. Les efforts de collaboration visant à inclure des cohortes homogènes d’entités cliniques et pathologiques rares mais bien définies, telles que le BAC mucineux ou le BAC non muqueux, dans des études de séquençage à grande échelle peuvent aider à interpréter la quantité exponentielle de données générées. Des analyses intégratives utilisant des données générées par diverses technologies pour profiler différents éléments de la cellule seront également cruciales à cet égard. En fin de compte, chaque tumeur est probablement unique, même au sein d’un type et d’un sous-type donnés. Comprendre l’ensemble des changements au niveau individuel du patient facilitera, espérons-le, la pratique de la médecine personnalisée.
Divulgation financière: Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ni aucune autre relation avec les fabricants de produits ou les fournisseurs de services mentionnés dans cet article.
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