PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
La nicardipine est un bloqueur d’entrée de calcium (bloqueur de canal lent ou antagoniste des ions calcium) qui inhibe l’afflux transmembranaire d’ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse sans modifier les concentrations de sérumcalcique. Les processus contractiles du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire sont dépendants du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. Les effets de la nicardipine sont plus sélectifs pour le muscle lisse vasculaire que pour le muscle cardiaque muscle.In modèles animaux, la nicardipine produit une relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire au niveau du médicamentqui provoque peu ou pas d’effet inotrope négatif.
Pharmacocinétique et Métabolisme
La nicardipine est complètement absorbée à la suite de doses orales administrées sous forme de gélules, et la biodisponibilité systémique est d’environ 35% après une dose orale de 30 mg à l’état d’équilibre. La pharmacocinétique de la nicardipine est non linéaire en raison du métabolisme de premier passage hépatique saturable.
Après administration orale de CARDENE SR, les concentrations plasmatiques sont détectables dès 20 minutes et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes sous forme de pic général entre 1 et 4 heures. La demi-vie plasmatique moyenne de la nicardipine est de 8,6 heures. Après l’administration orale, des doses augmentantesrésultent d’augmentations disproportionnées des taux plasmatiques. Les valeurs de Cmax à l’état d’équilibre après des doses de 30, 45 et 60 mg toutes les 12 heures étaient en moyenne de 13,4, 34,0 et 58,4 ng/mL, respectivement. Par conséquent, l’augmentation de la dose double augmente les concentrations plasmatiques maximales de 4 à 5 fois. Une augmentation disproportionnée similaire est observée avec l’ASC. En comparaison avec des doses quotidiennes équivalentes de gélules de CARDÈNE, CARDENESR montre une réduction significative de la Cmax. CARDENE SR a également une biodisponibilité légèrement inférieure à celle du Cardène, sauf à la dose la plus élevée. Les concentrations plasmatiques minimales produites par des doses quotidiennes équivalentes sontsimilaires. CARDENE SR présente ainsi une fluctuation significativement réduite des taux plasmatiques par rapport aux capsules de CARDÈNE.
Lorsque CARDENE SR a été administré avec un petit-déjeuner riche en matières grasses, la Cmax moyenne était de 45% inférieure, l’ASC était de 25% inférieure et les niveaux creux étaient de 75% plus élevés que lorsque CARDENE SR était administré à jeun.Ainsi, la prise de CARDENE SR avec le repas a réduit la fluctuation des taux plasmatiques. Des essais cliniques établissant l’innocuité et l’efficacité de CARDENE SR ont été réalisés chez des patients sans égard à la durée des repas.
La nicardipine est fortement liée aux protéines (> 95%) dans le plasma humain sur une large plage de concentration.
La nicardipine est largement métabolisée par le foie; moins de 1% du médicament intact est détecté dans l’urine.Après une dose orale radioactive en solution, 60% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 35% dans les fèces. La plus grande partie de la dose (plus de 90%) a été récupérée dans les 48 heures suivant l’administration. La nicardipine n’induit pas son propre métabolisme et n’induit pas d’enzymes microsomiques hépatiques.
Les taux plasmatiques de nicardipine après administration de CARDENE SR chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 10 à 55 mL / min) étaient significativement plus élevés après administration d’une dose orale unique et à l’état d’équilibre que chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 55 mL /min). Après 45 mg de CARDÈNE SR bid à l’état d’équilibre, la Cmax et l’ASC étaient 2 à 3 fois plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée étaient similaires à ceux des sujets normaux.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère subissant une hémodialyse de routine, les taux plasmatiques après une dose unique de CARDENE SR n’étaient pas significativement différents de ceux des patients présentant une fonction rénale légèrement altérée.
Comme la nicardipine est largement métabolisée par le foie, les taux plasmatiques du médicament sont influencés par des modifications de la fonction hépatique. Après administration de gélules de CARDÈNE, les taux plasmatiques de nicardipine étaient plus élevés chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère (cirrhose hépatique confirmée par biopsie hépatique ou présence de varices œsophagiennes confirmées par endoscopie) que chez les sujets normaux.Après 20 mg de CARDÈNE bid à l’état d’équilibre, la Cmax et l’ASC étaient 1,8 fois et 4 fois plus élevées, et la demi-vie finale a été prolongée à 19 heures chez ces patients. CARDENE SR n’a pas été étudié chez des patients atteints d’une maladie hépatique sévère.
Pharmacocinétique gériatrique
La pharmacocinétique de CARDENE SR chez les sujets hypertendus âgés (âge moyen de 70 ans) était comparée à celle des sujets hypertendus plus jeunes (âge moyen de 44 ans). Après une dose unique et après 1 semaine d’administration de CARDENE SR, il n’y a pas eu de différences significatives de Cmax, Tmax, ASC ou de clairance entre les sujets jeunes et âgés. Dans les deux groupes de sujets, les taux plasmatiques à l’état d’équilibre étaient nettement plus élevés qu’après une dose unique. Chez les sujets âgés, une augmentation disproportionnée des niveaux de plasma avec la dose a été observée similaire à celle observée chez les sujets normaux.
Hémodynamique
Chez l’homme, la nicardipine produit une diminution significative de la résistance vasculaire systémique. Le degré de vasodilatation et les effets hypotenseurs qui en résultent sont plus importants chez les patients hypertendus. Chez les patients hypertendus, la nicardipine réduit la pression artérielle au repos et pendant l’exercice isométrique et dynamique. Chez les patients normotendus, une faible diminution de la pression artérielle systolique d’environ 9 mm Hg et de la pression artérielle indiastolique de 7 mm Hg peut accompagner cette baisse de la résistance périphérique. Une augmentation de la fréquence cardiaque peutse produire en réponse à la vasodilatation et à la diminution de la pression artérielle, et chez quelques patients, cette fréquence cardiaque peut augmenter. Dans les études cliniques, la fréquence cardiaque moyenne au moment du pic plasmatique était généralement augmentée de 5 à 10 battements par minute par rapport au placebo, avec des augmentations plus importantes aux doses plus élevées, alors qu’il n’y avait aucune différence avec le placebo à la fin de l’intervalle d’administration. Des études hémodynamiques après administration intraveineuse chez des patients présentant une maladie coronarienne et une fonction ventriculaire gauche normale ou modérement anormale ont montré une augmentation significative de la fraction d’éjection et de la sortie cardiaque sans changement significatif, ou une faible diminution, de la pression diastolique terminale ventriculaire gauche (LVEDP). Bien qu’il existe des preuves que la nicardipine augmente le flux sanguin coronaire, il n’y a paspreuve que cette propriété joue un rôle dans son efficacité dans l’angine stable. Chez les patients atteints de maladie coronarienne, l’administration intracoronaire de nicardipine n’a provoqué aucune dépression myocardique directe.Le CARDÈNE a cependant un effet inotrope négatif chez certains patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche sévère et pourrait, chez les patients présentant une fonction très altérée, entraîner une insuffisance aggravée.
Le « vol coronarien », la redistribution néfaste du flux sanguin coronaire chez les patients atteints de maladie coronarienne (détournement du sang des zones sous-perfusées vers des zones mieux perfusées), n’a pas été observé pendant le traitement par nicardipine. Au contraire, il a été démontré que la nicardipine améliorait le raccourcissement systolique des segments normaux et hypokinétiques du muscle myocardique, et l’angiographie aux radionucléides a confirmé que le mouvement de la paroi restait amélioré lors d’une augmentation de la demande en oxygène. Néanmoins, des patients occasionnels ont développé une angine accrue après avoir reçu de la nicardipine. Que cela représente un vol chez ces patients, ou soit le résultat d’une augmentation de la fréquence cardiaque et d’une diminution de la pression diastolique, n’est pas clair.
Chez les patients atteints de maladie coronarienne, la nicardipine améliore la L.V. distensibilité diastolique pendant la phase de remplissage précoce, probablement due à un taux plus rapide de relaxation myocardique dans les zones précédemment sous-perfusées. Il y a peu ou pas d’effet sur le myocarde normal, ce qui suggère que l’amélioration est principalement due à des mécanismes directs tels que la réduction de la postcharge et une ischémie réduite. La nicardipine n’a pas d’effet négatifeffet sur la relaxation myocardique à des doses thérapeutiques. Les conséquences cliniques de ces propriétés sont encore non démontrées.
Effets électrophysiologiques
En général, aucun effet néfaste sur le système de conduction cardiaque n’a été observé avec l’utilisation deCARDÈNE.
La nicardipine a augmenté la fréquence cardiaque lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse pendant les études électrophysiologiques aiguës et a prolongé l’intervalle QT corrigé à un degré mineur. Les temps de récupération du nœud sinusal et les temps de SAconduction n’ont pas été affectés par le médicament. Les intervalles PA, AH et HV* et les périodes réfractaires fonctionnelles et effectives de l’oreillette n’ont pas été prolongées par la nicardipine et les périodes réfractaires relatives et effectives du système His-Purkinje ont été légèrement raccourcies après la nicardipine intraveineuse.
Fonction rénale
Il y a une augmentation transitoire de l’excrétion d’électrolytes, y compris le sodium. Le CARDÈNE ne provoque pas de rétention d’eau généralisée, mesurée par les changements de poids.
* PA = temps de conduction de l’oreillette droite haute à basse, AH = temps de conduction de l’oreillette droite basse à la déviation de Hisbundle ou temps de conduction nodale AV, HV = temps de conduction à travers le faisceau His et le système de branche de thebundle – Purkinje.
Effets sur l’hypertension
CARDENE SR a entraîné une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique tout au long de l’intervalle de dosage dans les essais cliniques. L’efficacité antihypertensive de CARDENE SR administré deux fois par jour a été démontrée à l’aide de mesures de la pression artérielle en clinique dans des essais contrôlés par placebo impliquant des patients souffrant d’hypertension légère à modérée et dans des essais utilisant un contrôle ambulatoire de la pression artérielle de 12 ou 24 heures.