Syndrome de délétion 22q11
Le syndrome de délétion 22q11 est le deuxième trouble chromosomique le plus courant (derrière le syndrome de Down) et le syndrome de délétion interstitielle le plus courant. Ce syndrome à variation phénotypique comprend un spectre de troubles affectant les structures associées au développement du quatrième arc branchial et à la migration des cellules de la crête neurale (par exemple, les grands vaisseaux du cœur, l’oropharynx, la ligne médiane faciale, le thymus et les glandes parathyroïdes). Cliniquement, les patients atteints de 22Q11D présentent divers résultats, notamment des déficiences cognitives, des anomalies cardiaques, une hypocalcémie, une dysmorphologie faciale caractéristique et une aplasie thymique / parathyroïdienne (Emanuel et al., 2001). Décrit à l’origine comme plusieurs syndromes de maladies phénotypiquement distincts avant l’élucidation de leur étiologie moléculaire commune, le 22q11DS comprend le VCF, le syndrome de DiGeorge et le syndrome du visage d’anomalie conotruncal. Dans ∼ 85% des cas, environ 3 mégabases d’ADN sont perdues, en raison d’un désalignement des chromatides au cours de la méiose, ce qui est fréquent dans la région 22q11 en raison de la présence de régions à répétition à faible copie (LCR) de séquence très similaire. Un autre% 10% des cas présentent une perte d’environ 1,5 mégabase, et le reste des cas présentent une variété de suppressions plus petites. Plus de 30 gènes sont contenus dans la région de 3 mégabases (Yamagishi, 2002). Les délétions observées chez 22q11DS surviennent généralement de novo (∼ 90% des cas), mais le syndrome peut également se présenter comme un trouble autosomique dominant dû à l’héritage d’une délétion d’un parent non diagnostiqué (c’est-à-dire largement cliniquement silencieux) (Vogels et Fryns, 2002).
À la suite d’un rapport initial de psychose précoce chez des patients atteints de VCF (Shprintzen et al., 1992), Pulver et ses collègues (1994c) ont décrit des symptômes psychiatriques chez des adultes atteints de FCV et dans une cohorte de patients diagnostiqués pour la ZCS (Karayiorgou et al., 1995). Cette dernière étude a identifié deux cas non diagnostiqués auparavant chez 200 patients, vérifiés par FISH pour porter des suppressions au 22q11. Ces résultats, ainsi que des rapports antérieurs de liens suggestifs au 22t12 (Pulver et al., 1994b), ont suggéré qu’un gène ou des gènes dans la région 22q11DS pourraient contribuer au risque de ZCS.
Comme déjà indiqué, le 22q11DS non diagnostiqué auparavant survient chez une faible proportion de patients atteints de ZCS à l’âge adulte (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et coll., 2001), et chez une plus grande proportion de patients présentant un début de ZCS pendant l’enfance (Usiskin et al., 1999). Fait intéressant, bon nombre des déficits cognitifs observés dans les ZCS, tels que la déficience de la fonction exécutive et attentionnelle et de la mémoire de travail verbale, sont également altérés chez les patients au 22q11DS (Woodin et al., 2001), et les données suggèrent qu’un déclin de ces capacités cognitives à la fin de l’adolescence pourrait être un signe avant-coureur d’une maladie psychotique chez les patients au 22q11DS (Gothelf et al., 2005).
Étant donné la forte association, dans les deux sens, entre les troubles du spectre SCZ et le 22q11DS, les cliniciens qui développent une maladie psychotique devraient envisager de consulter un généticien clinique lorsque les patients psychotiques présentent des preuves cliniques compatibles avec le 22q11DS, telles que faciès dismorphique, petite taille, fente palatine, défauts structurels cardiaques ou faible hormone parathyroïdienne (Bassett et Chow, 1999). De l’avis des auteurs, le travail sur la ZCS d’apparition chez l’enfant devrait toujours inclure une consultation avec un généticien clinique, une analyse du caryotype et un POISSON pour le 22q11DS, car les enfants atteints de ZCS présentent des taux remarquablement élevés de 22q11DS et d’autres anomalies chromosomiques (Usiskin et al., 1999). L’établissement d’un diagnostic de 22q11DS chez un patient atteint de ZCS peut avoir un impact significatif sur les soins aux patients, car certaines caractéristiques du 22q11DS, notamment l’hypocalcémie, peuvent compliquer le traitement des patients avec des médicaments antipsychotiques, dont beaucoup abaissent le seuil de crise. Un faible taux de calcium ionisé peut exacerber considérablement ce risque.
COMT, codant pour la catécholamine-enzyme catabolique catéchol-O-méthyltransférase (COMT), correspond à la région de délétion 22q11DS. Ce locus a suscité un intérêt important en raison de son rôle potentiel dans la régulation de la transmission synaptique médiée par les catécholamines, en particulier la dopamine. Les patients atteints de 22q11DS, car ils ne portent qu’une seule copie du gène, devraient exprimer moins d’enzyme COMT, ce qui entraîne, en théorie, des élévations des niveaux de dopamine, ce qui pourrait à son tour exposer les patients à un plus grand risque de psychose.
Lachman et coll. (1996) ont décrit un variant fonctionnel commun à COMT, appelé val108/158met (rs4680), car le variant modifie l’acide aminé prédit aux positions 158 ou 108 des formes liées à la membrane et solubles de l’enzyme, respectivement. L’allélomorphe contenant de la méthionine est instable thermiquement à des températures physiologiques, ce qui entraîne une diminution de trois à quatre fois de l’activité enzymatique (Lachman et al., 1996). De nombreuses études d’association de SCZ et de la variante val158/108met ont été menées. Les résultats de ces études sont au mieux mitigés, avec au moins huit études affirmant une association entre SCZ et l’allèle val, mais autant avec des résultats négatifs, et une avec une association à l’allèle met. Plusieurs méta-analyses ont été publiées pour déterminer si le val158/108met est associé au risque de ZCS. Glatt et coll. (2003) n’ont trouvé aucune preuve à l’appui d’une association dans les études cas–témoins, et seulement des preuves faibles dans les études familiales, tandis que Munafo et ses collègues (2005) n’ont trouvé aucune preuve d’une association. Les raisons de ces incohérences comprennent: (1) la taille relativement petite de nombreuses études, de sorte que le pouvoir de détecter l’association était faible, en particulier à la lumière des différences très modestes observées dans les fréquences des allèles entre les cas et les témoins (∼ 5-8%); (2) il existe une variation importante de la fréquence des allèles de val158met, et la structure occulte de la population (stratification ethnique) pourrait masquer de petites différences cas–témoins.
Une grande analyse d’association cas-témoins de SCZ, qui a trouvé des preuves très significatives d’association entre des haplotypes spécifiques à COMT et SCZ (Shifman et al., 2002), a été menée auprès d’un échantillon de Juifs ashkénazes d’Israël. L’étude a révélé que, bien qu’il y ait un degré modéré d’association entre val158met et SCZ, l’haplotype associé au noyau (G au SNP rs737865, dans l’intron COMT 1, et G au rs165599 dans la région 3′) n’incluait pas val158met. Ainsi, deux SNP communs, l’un en amont (rs737865) et l’autre dans la région 3′-non traduite (3′-UTR) (rs165599), étaient plus fortement associés à SCZ dans cette étude que val158met. Bray et coll. (2003) ont constaté que l’haplotype associé au SCZ rapporté par Shifman et al. (2002) est associé à une expression réduite de l’ARNm COMT dans le cerveau humain, même si cet haplotype contient l’allèle val à haute activité à val158met. Cette observation suggère fortement que d’autres variantes fonctionnelles encore non identifiées à COMT modulent le risque de ZCS. Cependant, une autre étude portant sur la plus grande étude de COMT (comprenant près de 1200 cas) n’a trouvé aucune preuve d’association dans l’un ou l’autre échantillon au locus val158met ou à l’un des marqueurs ou haplotypes de Shifman (Williams et al., 2005).
Une analyse des schémas de méthylation du promoteur conduisant à la transcription de la forme membranaire de COMT (la forme prédominante dans le cerveau), dans des cerveaux post-mortem de patients témoins, de patients schizophrènes et de patients bipolaires, a révélé une hypométhylation liée au diagnostic, en particulier dans le lobe frontal gauche, une région cérébrale presque certainement impliquée dans de multiples aspects des déficits sociaux et cognitifs de la ZCS (Abdolmaleky et al., 2006). Cette observation suggère que certains des résultats incohérents de l’analyse d’association du COMT peuvent refléter des complexités découlant de la régulation épigénétique différentielle de l’expression du COMT. Fait intéressant, lorsque des quantités relatives d’ARNm ont été examinées, l’hypométhylation semble favoriser l’expression de l’allélomorphe val de la protéine.