a 2-es típusú cukorbetegség genetikai oka és mechanizmusa nagyrészt ismeretlen. Az egy nukleotid polimorfizmus (SNP) azonban a sok mechanizmus egyike, amely a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatához vezet. A 2-es típusú cukorbetegség kockázatáért felelős gének és lókuszok felkutatására genome wide association studies (GWAS) – t használtak a diabéteszes betegcsoport és a nem diabéteszes kontrollcsoport genomjainak összehasonlítására. A diabéteszes betegek genomszekvenciái számos gén mentén és körül specifikus lokuszokban különböznek a kontrollok genomjától, és ezek a nukleotidszekvenciák közötti különbségek megváltoztatják a fenotípusos tulajdonságokat, amelyek fokozott érzékenységet mutatnak a cukorbetegségre. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, és a TCF7L2 (transzkripciós faktor 7–szerű 2) szabályozza a proglukagon gén expresszióját és így a glukagon-szerű peptid-1 termelését. Ezenkívül van egy mutáció a sziget amiloid polipeptid génjében is, amely a cukorbetegség korábbi, súlyosabb formáját eredményezi. Ez azonban nem egy átfogó listát a gének, amelyek befolyásolják a hajlam, hogy a cukorbetegség.
SNP rs7873784 a TLR4 gén 3′-nem lefordított régiójában (3′-UTR) található, és a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásához kapcsolódik. PU.1 az rs7873784 minor C alléljához való kötődés felelős lehet a megnövekedett TLR4 expresszióért az érintett egyének monocitáiban, hozzájárulva egy gyulladásra hajlamos környezethez, amely hajlamosítja a kisebb allélhordozókat bizonyos gyulladásos komponensű patológiák kialakulására. az rs7873784-et a T2DM-et kísérő kóros metabolikus fenotípussal (éhomi inzulin-és trigliceridszintek, abnormális alacsony sűrűségű lipoprotein és nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszint) is összefüggésbe hozták. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a T2DM nemcsak tisztán metabolikus, hanem gyulladásos rendellenesség is. Az egyes Tlr4 SNPs allélek és a T2DM közötti kapcsolat közvetlenül összefügghet az emelkedett TLR4 expresszióval, mivel jelátvitele szabályozhatja az étrend által kiváltott elhízást és az inzulinrezisztenciát, és ezért befolyásolhatja a T2DM patogenezisét. A tlr4 expresszió emelkedett az elhízott egerek zsírszövetében, aktiválása inzulinrezisztenciát váltott ki az adipocitákban. Az LPS által közvetített TLR4 aktiváció elnyomhatja a glükóz által indukált inzulin szekréciót a sejtek által. A T2DM betegek monocitái fokozott TLR4 expressziót, NFkB aktivitást és proinflammatorikus citokinek és kemokinek termelését mutatják. Számos endogén tlr4 ligandum emelkedett cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Az oxidált LDL felszabályozza a tlr4 expresszióját a makrofágokban, és TLR4-függő gyulladást vált ki az artériás falban, a további TLR4 aktiváció a makrofágokból származó koleszterin kiáramlásának erős gátlását eredményezi. A máj szekréciós glikoproteinje, a fetuin-A korrelál a T2DM kialakulásának fokozott kockázatával, és elősegítheti a lipid-indukált inzulinrezisztenciát a TLR4 aktiváció révén, ami proinflammatorikus citokinek képződését eredményezi. Ezenkívül a tlr4 jelátviteli hiányosságokkal rendelkező egereket megvédték a magas zsírtartalmú étrend okozta inzulinrezisztenciától és a T2DM másodlagos szövődményeitől, például az ateroszklerózistól.
a legtöbb SNP, amely növeli a cukorbetegség kockázatát, a gének nem kódoló régióiban található, így az SNP mechanizmusa az érzékenység növelésére nagyrészt ismeretlen. Úgy gondolják azonban, hogy befolyásolják az érzékenységet azáltal, hogy megváltoztatják e génexpressziók szabályozását. Csak néhány génnek (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 és GCKR) van SNP-je az open reading frame-ben (ORF). Ezek az SNP-k az ORFs – ben megváltoztatják a fehérje funkciót, és a megváltozott funkció, és ezért veszélyeztetik a fehérjetermék teljesítményét, fokozott érzékenységet okoznak a 2-es típusú cukorbetegségben.
az érzékenységet befolyásoló nem ORF SNP-k génszabályozásának egyik példája a nukleotidszekvencia változása a mikroRNS (miRNS) kötőhelyén. a miRNS-ek szabályozzák a génexpressziót azáltal, hogy kötődnek a cél mRNS-ekhez és fizikailag blokkolják a transzlációt. A miRNS-kötő helyen lévő SNP-k a génexpresszió hibás szintjét eredményezhetik, mivel a miRNS nem képes hatékonyan kötődni a megfelelő mRNS-hez, ami összességében felesleges mennyiségű fehérjetermékhez vezet. Bár az SNP-kkel rendelkező gének fehérjeszerkezete megegyezik a normál géntermékével, hibás expressziós szintjük miatt ezek a gének növelik a kockázatot. Az olyan gének, mint a CDKN2A, a CDKN2B és a HNF1B, növelik a kockázatot fenotípus SNP-kkel a 3 ‘ UTR miRNS kötőhelyükön. Mivel a CDKN2A és a B szabályozza a hasnyálmirigy béta-sejt replikációját, és a HNF1B olyan homeodomain, amely transzkripciós faktort tartalmaz, amely más géneket szabályoz, ezeknek a géneknek a hibás szabályozása növeli a cukorbetegség kockázatát.
a hibás génszabályozás másik példája, amely befolyásolja az érzékenységet, az SNP-k a gének promoter régióiban. Az olyan gének, mint az APOM és az APM1, növelik a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát, ha SNP-k vannak a proximális promoter régiókban. A promoterek olyan DNS-szekvenciák, amelyek lehetővé teszik a fehérjék, például a transzkripciós faktorok kötődését a génexpresszióhoz, és amikor a szekvenciákat módosítják, a fehérjék már nem kötődnek olyan hatékonyan, ami a génexpresszió depressziós szintjét eredményezi. Az APOM részben felelős a pre-béta-nagy sűrűségű lipoprotein és koleszterin előállításáért, és az APM1 felelős a vér glükózszintjének és a zsírsav szabályozásáért. A szint csökkentése ezek a géntermékek csökkentik a szervezet glükózkezelési képességét, ami a cukorbetegség fokozott kockázatához vezet.
fontos megjegyezni, hogy a felfedezett gének nem határozzák meg a cukorbetegségre való hajlamot minden ember vagy eset esetében. Mivel a cukorbetegség kockázata a génszabályok és a géntermékek közötti kölcsönhatás kombinációja, bizonyos gének nem jelenthetnek veszélyt az érzékenység növelésére. A TCF7L2 a cukorbetegség érzékenységének egyik jól tanulmányozott génje a legtöbb populációban. A Tcf7l2-ben található SNP-k azonban, amelyek általában növelik a cukorbetegség kockázatát, nem befolyásolják a Pima indiánok iránti fogékonyságot. Ez a gén azonban összefügg a Pima Indiai populáció BMI-jének szabályozásával.
különböző örökletes állapotok jellemezhetik a cukorbetegséget, például myotonic dystrophia és Friedreich ataxia. A Wolfram-szindróma egy autoszomális recesszív neurodegeneratív rendellenesség, amely először gyermekkorban válik nyilvánvalóvá. Diabetes insipidusból, diabetes mellitusból, optikai atrófiából és süketségből áll, ezért a DIDMOAD rövidítés.
míg az elhízás a 2-es típusú cukorbetegség független kockázati tényezője, amely az életmódhoz kapcsolódhat, az elhízás szintén erősen örökölhető tulajdonság. Más kutatások azt is mutatják, hogy a 2-es típusú cukorbetegség elhízást okozhat az anyagcsere változásainak és az inzulinrezisztenciával járó egyéb zavarodott sejtek viselkedésének hatására.
azonban a környezeti tényezők (szinte biztosan az étrend és a súly) nagy szerepet játszanak a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában minden genetikai összetevő mellett. A 2-es típusú cukorbetegség genetikai kockázata megváltozik, amikor az emberek először vándorolnak a világ minden tájáról, ami egy erős környezeti komponensre utal, befolyásolta a 2-es típusú cukorbetegség genetikai alapját. Ez látható a 2-es típusú cukorbetegség epidemiológiai mintájának elfogadásából azokban, akik más környezetbe költöztek, mint ugyanazon genetikai állomány, akik nem. A nyugati fejlett országokba érkező bevándorlók például hajlamosabbak lehetnek a cukorbetegségre, mint a származási országukban előforduló alacsonyabb előfordulási gyakoriság. Ilyen fejlemények azokban a környezetekben is megtalálhatók, amelyekben a közelmúltban nőtt a társadalmi vagyon, egyre gyakoribb Ázsia-szerte.