az onkológia ezen számában Levy és munkatársai átfogó áttekintést nyújtanak a bronchioloalveoláris karcinómáról, különös tekintettel ennek a ritka betegségnek a kezelésére , amely az összes tüdőrák 4% – át képviseli. A BAC meghatározását az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2004-ben felülvizsgálta, a diagnosztikai kritériumok és osztályozás megváltoztatásával. A BAC-t a tüdő adenokarcinómájaként határozták meg, amely lepidikus módon növekszik az alveoláris septa mentén stroma, erek vagy mellhártya inváziója nélkül. A BAC-t három típusba sorolták: nonmucinous, mucinous és vegyes.
a BAC ritkasága és a meghatározás közelmúltbeli változása miatt a BAC kialakulásával kapcsolatos kockázati tényezők kevéssé ismertek. A dohányzásról nem mindig gondolták, hogy a BAC kockázati tényezője. Becslések szerint a BAC-ban szenvedő betegek körülbelül 30% – a soha nem dohányzik, szemben az adenocarcinomában szenvedő betegek 15% – ával és a laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek 5% – ával. Az esettanulmányok azonban kimutatták, hogy összefüggés van a BAC és a dohányzás intenzitása között. Az a paradoxon is fennáll, hogy a nem nyálkahártya BAC, amely hajlamosabb az EGFR mutációra, szignifikánsan összefügg a dohányzási szokásokkal, mint a mucinos BAC, amely hajlamosabb a K-ras mutációra.
a Jaagsiekte juh retrovírus (JSRV) a juhokban erősen fertőző retrovírus, amely alacsony fokú daganatokat indukál, amelyek hasonlítanak a BAC-ra. Ez a megfigyelés arra a hipotézisre vezetett, hogy ugyanaz a vírus összekapcsolható az emberi BAC-val. A humán BAC-ban végzett molekuláris vizsgálatok azonban nem tudták megerősíteni ezt a hipotézist, és jelenleg nincs meggyőző bizonyíték ilyen kapcsolatra.
úgy gondolják, hogy a tüdő veleszületett cisztás légúti rendellenességei a mucinosus BAC egyetlen prekurzor elváltozásai; ezek általában fiatal felnőtteknél fordulnak elő. Az 1. típusú veleszületett cisztás adenomatoid rendellenesség a tüdő leggyakoribb rendellenessége, és gyakran az alsó lebenyekben lokalizálódik; ez az egyetlen olyan légúti rendellenesség, amely intracystikus mucinos sejtcsoportként jelenik meg, amelyek hasonlítanak a mucinos BAC-ra, és amelyek azonos differenciálódási profillal rendelkeznek. Ezen túlmenően a K-ras mutációk magas gyakorisága, valamint a heterozigozitás és/vagy mikroszatellit változások elvesztése a P16 lókuszban ezekben a léziókban indokolja ezek mucinos BAC prekurzorként való megfontolását. Az egyéb tüdőbetegségek és a foglalkozási expozíció okozta hegesedés szintén felelős lehet a BAC-ért.
a BAC általában nem túl tüneti, és lassú növekedési és progressziós ütemgel és jó prognózissal jár. A vegyes adenokarcinóma BAC jellemzői szintén következetesen társulnak a jó prognózissal. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az új TNM átmeneti rendszer pontosabban tükrözheti a BAC prognózisát, mint az előző rendszer.
a leggyakoribb nem mucinus BAC a terminális légző egység sejtjeiből fejlődik ki (II típusú pneumociták és Clara sejtek). A BAC ezen formája gyakrabban őrölt üveg átlátszatlanságként jelenik meg a röntgenfelvételeken, a betegek körülbelül 45%-A mutat EGFR mutációt-és még nagyobb százalékuk ezt teszi az ázsiai populációkban. A nem nyálkahártya BAC prognózisa jobb, mint a kevésbé gyakori mucinos BAC-é, amely a bronchiolaris epitheliaból származik, és amely gyakrabban fordul elő pneumonikus típusú infiltrátumként, gyakori K-ras mutációkkal (az esetek körülbelül 30% – ában). A közelmúltban mucinos BAC-t jelentettek egy 22 éves Peutz-Jeghers-szindrómás férfiban. Ez az autoszomális domináns öröklött rendellenesség összefügg az STK11 / LKB1 csíravonal mutációval. A páciens Bac molekuláris vizsgálata kimutatta a heterozigozitás elvesztését az STK11 régióban. Az STK11 inaktiváló szomatikus mutációit primer humán tüdő adenokarcinómákban és a laphámsejtes karcinómák kisebb százalékában írták le. Bár az EGFR és az STK11 mutációk általában kizárják egymást, az STK11 mutációk a K-ras mutációkkal egyidejűleg fordulhatnak elő. Ezek a megfigyelések felvetik az STK11 potenciális szerepének kérdését a mucinos Bac patogenezisében.
az, hogy a multifokális BAC klonális eredetű-e, olyan kérdés, amelyre jelenleg nincs végleges válasz. A tüdőcsomók multifokalitását a rosszindulatú sejtek elsődleges daganatból történő terjesztése vagy a multifokális független elváltozások szinkron fejlődése okozhatja. E két lehetőség megkülönböztetése fontos terápiás és prognosztikai következményekkel jár. Két újabb tanulmány vizsgálta a multifokális Bac klónságát szinkron vagy metakronos elváltozások tanulmányozásával. Az első vizsgálatban a szerzők 56 tüdőcsomót vizsgáltak, amelyek őrölt üveg átlátszatlanságként jelentkeztek 24 betegnél. A betegek 75%-ában a többszörös elváltozások heterogén genetikai státusszal rendelkeztek (azaz mind az EGFR, mind a K-ras mutációk kombinációja); ezek a megállapítások elősegítik a multifokális független elváltozások hipotézisét. A második vizsgálatban, amely 17 szekvenciális Bac-vel kapcsolatos adenokarcinóma elemzésén alapul olyan betegeknél, akiket nem kezeltek EGFR tirozin-kináz inhibitorokkal, a szerzők 3 különböző hipotézist javasolnak: egyetlen klón esetében nincs szignifikáns EGFR evolúció (azaz ugyanaz a mutáció található szekvenciális tumormintákban), ami a betegség későbbi progresszióját jelzi; genetikai változások a mutánstól a vad típusú EGFR-ig, amelyek multifokális elváltozásokra utalnak ; vagy váltás a vad típusról a mutáns EGFR-re, olyan forgatókönyv, amely nem enged semmilyen következtetést. Egyetértünk a szerzők következtetésével, hogy amikor további elváltozások jelentkeznek a BAC-val kapcsolatos rák radikális reszekciója után, szekvenciális tumormintákat kell beszerezni a későbbi kezelési stratégia meghatározásához.
a BAC-ra összpontosító molekuláris profilozási vizsgálatok ritkák. A 2000-es évek elején három magvizsgálatot tettek közzé nagy sűrűségű oligonukleotid tömbök alkalmazásával a tüdő adenokarcinóma transzkriptómájának tanulmányozására.ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az adenokarcinómák heterogének voltak, három vagy négy alkategóriába sorolhatók; ezen alkategóriák közül egy vagy kettő Bac-ban dúsult (azaz Bac-jellemzőkkel rendelkező adenokarcinómák), és jobb prognózissal társultak. Ezeket a tanulmányokat azonban 2004 előtt tették közzé. E három tanulmány metaanalízisének szerzői (amelyet 2006-ban tettek közzé) kijelentik, hogy a szövettant nem központilag vizsgálták felül, ezért nem volt lehetséges megkülönböztetni a tiszta BAC-t a BAC tulajdonságokkal rendelkező adenokarcinómától. A 2004-es osztályozást használó újabb tanulmányok megerősítették, hogy a tiszta BAC és a vegyes adenokarcinómák dúsultak az egyik klaszterben; azonban ezek a vizsgálatok csak néhány tiszta BAC esetet tartalmaztak. Csak egy tanulmány gondosan értékelte a nem mucinus BAC és a BAC jellemzőkkel rendelkező vegyes típusú adenokarcinóma genomiális különbségeit, amint azt a WHO 2004-es meghatározása meghatározta. A szerzők 113 gént azonosítottak, amelyek a legjobban megkülönböztették a nem mucinus BAC-t a BAC jellemzőkkel rendelkező adenokarcinómától, és a korrelatív génexpressziós elemzés kimutatta, hogy ezek nagy százaléka a korai stádiumú adenokarcinóma rossz prognózisának markere volt-ie, PDCD6 és TERT. Az ilyen nagy áteresztőképességű profilozási vizsgálatokban szereplő minták gondos klinikai, radiológiai és patológiai leírása kulcsfontosságú a tüdő adenokarcinómák és a BAC megértésében.
1984 óta, a tüdőrákban előforduló K-ras mutációk első leírásának éve, és 2004 óta, az EGFR-aktiváló mutációk felfedezésének éve óta nagy előrelépés történt a legfontosabb onkogén illesztőprogramok azonosításában mind a dohányosoknál, mind a soha nem dohányzóknál tüdő adenokarcinómákkal (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4 fúzió, PI3KCA, PDGFR amplifikáció, ROS fúzió, k-ras dohányosoknál; EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 fúzió soha nem dohányzókban).. A nagy áteresztőképességű mutációs elemzés, valamint a sejtvonalak és az emberi daganatok mély szekvenálásának gyors fejlődése fontos szerepet játszik az ismeretlen onkogén illesztőprogramokkal rendelkező daganatokkal kapcsolatos ismeretek hiányának kitöltésében, bár az ilyen vizsgálatok eredményei valószínűleg a betegek kis részét érintik. Az adatok arra utalnak, hogy a karcinómák több, részben redundáns mutációt tartalmazhatnak, talán különálló klonális populációkban, ahelyett, hogy egyetlen onkogén rabja lenne. A visszatérő vezető mutációk azonosítása kis populációkban sok minta szekvenálását igényli. Egy újabb példa az nkx2-1 azonosítása a 14q13.3-on, amelyről kiderült, hogy amplifikált és új jelölt proto-onkogén az egy nukleotid polimorfizmus tömbökkel elemzett 528 tüdő adenokarcinóma körülbelül 12% – ában. A ritka, de jól meghatározott klinikai és patológiai entitások homogén kohorszainak bevonására irányuló együttműködési erőfeszítések , mint például a mucinos BAC vagy a nem mucinos BAC, nagy léptékű szekvenálási vizsgálatokban segíthet a generált adatok exponenciális mennyiségének értelmezésében. Az integratív elemzések, amelyek különböző technológiák által generált adatokat használnak a sejt különböző elemeinek profilozására, szintén döntő fontosságúak lesznek ebben a tekintetben. Végül minden daganat valószínűleg egyedi, még egy adott típuson és altípuson belül is. A változások halmazának megértése az egyes betegek szintjén remélhetőleg megkönnyíti a személyre szabott orvoslás gyakorlatát.
pénzügyi közzététel:a szerzőknek nincs jelentős pénzügyi érdekeltségük vagy egyéb kapcsolatuk az ebben a cikkben említett bármely termék gyártójával vagy szolgáltatójával.
1. Raz DJ, ő B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveoláris carcinoma: áttekintés. Clin Tüdőrák. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA és mtsai. Fejlődő fogalmak a tüdő adenocarcinoma és bronchioloalveolaris carcinoma patológiájában és számítógépes tomográfiájában. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC és mtsai. A bronchioloalveolaris carcinoma klinikai jellemzői Új szövettani és staging definíciókkal. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. A bronchioloalveoláris karcinóma kapcsolata a dohányzással. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. Mucinous és nonmucinous bronchioloalveolaris carcinoma és dohányzás. Clin Pathol Vagyok. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Tüdőrák a soha nem dohányzóknál-egy másik betegség. Nat Rev Rák. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. Bronchioloalveoláris karcinóma a tüdő veleszületett cisztás adenomatoid rendellenességeiben. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Barna PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveoláris karcinóma, amely régóta fennálló tüdőcisztákban jelentkezik. Mellkas. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G és mtsai. Mucinos sejtek az 1. típusú pulmonalis veleszületett cisztás adenomatoid malformációban, mint mucinos bronchioloalveolaris carcinoma prekurzorok. Am J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, Nyugat HL. Bronchioloalveoláris karcinóma: két betegség esete. Clin Tüdőrák. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Josizava A, Sima CS, et al. A szövettani mintán alapuló tüdő adenokarcinómák osztályozási rendszere előrejelzi a betegség kiújulását az I. stádiumú daganatokban. Am J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl W és mtsai. Bronchioloalveolaris carcinoma: új rák a Peutz-Jeghers szindrómában. Tüdőrák. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. A tüdőrák jelátviteli útjainak patogenezise: a terápiák ütemterve. Eur Respir J. 2009; 33:1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. A tüdőrák integrált genomikai elemzése feltárja a DUSP4 elvesztését EGFR-mutáns daganatokban. Onkogén. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S és mtsai. Az epidermális növekedési faktor receptor mutációja és a több tüdőcsomó és az őrölt üveg opacitása közötti patológiás-radiológiai korreláció megkülönbözteti a multicentrikus eredetet az intrapulmonalis terjedéstől. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang XN és mtsai. Az epidermális növekedési faktor receptor genetikai evolúciója adenokarcinómában bronchioloalveoláris karcinóma komponenssel. Clin Tüdőrák. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK és mtsai. A tüdő adenokarcinóma malignus progressziójának genomiális markerei bronchioloalveoláris tulajdonságokkal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:10155-60.
18. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. A génexpressziós profilok megjósolják a tüdő adenokarcinómában szenvedő betegek túlélését. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee a, Richards WG, Staunton J, et al. Az emberi tüdőkarcinómák osztályozása mRNS expressziós profilozással különálló adenokarcinóma alosztályokat tár fel. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. A génexpresszió sokfélesége a tüdő adenokarcinómájában. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, et al. A génexpresszió profilozása reprodukálható humán tüdő adenokarcinóma altípusokat tár fel több Független betegcsoportban. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ és mtsai. Tüdő adenokarcinóma: a WHO 2004-es vegyes altípusának módosítása a fő szövettani altípus bevonásával összefüggéseket mutat a papilláris és a mikropapilláris adenokarcinóma altípusok, az EGFR mutációk és a génexpressziós elemzés között. Am J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida S, Yatabe Y, et al. A tüdő adenokarcinóma expressziós profil által meghatározott osztályozása szoros kapcsolatot mutat a mögöttes jelentős genetikai változásokkal és a klinikopatológiai viselkedéssel. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. A K-ras onkogén rosszindulatú aktiválása tüdőkarcinómában, de nem ugyanazon beteg normál szövetében. Tudomány. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller v, Zakowski M és mtsai. Az EGF-receptor génmutációk gyakoriak a “soha nem dohányzó” tüdőrákban, és a daganatok gefitinibbel és erlotinibbel szembeni érzékenységével járnak. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. A szomatikus mutációk befolyásolják a tüdő adenokarcinóma kulcsfontosságú útvonalait. Természet. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Pásztor FA, Hirsh V, et al. A gefitinib és docetaxel eredményének molekuláris előrejelzői korábban kezelt nem kissejtes tüdőrákban: a randomizált III.fázisú vizsgálat adatai. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T és mtsai. Gefitinib versus docetaxel a korábban kezelt nem kissejtes tüdőrákban (INTEREST): randomizált fázis III vizsgálat. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J és mtsai. A mutációs spektrum, amelyet egy tüdőrákos beteg párosított genomszekvenciái tártak fel. Természet. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. A rák genomjának jellemzése tüdő adenokarcinómában. Természet. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Különböző szomatikus mutációs minták és útvonalváltozások az emberi rákokban. Természet. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr. és mtsai. A BATTLE trial (Biomarker-a tüdőrák eliminációjának célzott terápiájának integrált megközelítései): a tüdőrák terápiájának személyre szabása. In: Az American Association for Cancer Research 101. éves ülésének anyagai; 2010. április 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Absztrakt LB-1.