FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
La nicardipina è un bloccante dell’ingresso del calcio (bloccante del canale lento o antagonista degli ioni di calcio) che inibisce l’afflusso di ioni di calcio nel muscolo cardiaco e nella muscolatura liscia senza modificare le concentrazioni di calcio. I processi contrattili del muscolo cardiaco e della muscolatura liscia vascolare sonodipendenti dal movimento di ioni di calcio extracellulari in queste cellule attraverso specifici canali ionici. Gli effetti della nicardipina sono più selettivi alla muscolatura liscia vascolare rispetto a quella cardiaca muscle.In modelli animali, nicardipina produce rilassamento della muscolatura liscia vascolare coronarica a livelli di farmacoche causano poco o nessun effetto inotropico negativo.
Farmacocinetica e metabolismo
La nicardipina è completamente assorbita dopo dosi orali somministrate in capsule e la biodisponibilità sistemica è di circa il 35% dopo una dose orale di 30 mg allo steady-state. La farmacocinetica dinicardipina non è lineare a causa del metabolismo di primo passaggio epatico saturabile.
Dopo somministrazione orale di CARDENE SR, i livelli plasmatici sono rilevabili già a 20 minuti e i livelli plasmatici massimi sono raggiunti con un picco ampio generalmente compreso tra 1 e 4 ore. L’emivita plasmatica media di nicardipina è di 8,6 ore. Dopo somministrazione orale dosi aumentantirisultano in aumenti sproporzionati dei livelli plasmatici. I valori di Cmax allo steady-state dopo dosi di 30, 45 e 60 mg ogni 12 ore sono stati in media di 13,4, 34,0 e 58,4 ng / mL, rispettivamente. Quindi, aumentando il dosetwofold aumenta i livelli plasmatici massimi 4 volte a 5 volte. Un aumento sproporzionato simile èosservato con AUC. Rispetto alle dosi giornaliere equivalenti di CARDENE capsule, CARDENESR mostra una significativa riduzione della Cmax. CARDENE SR ha anche un po ‘ più bassa biodisponibilità thanCARDENE tranne alla dose più alta. I livelli plasmatici minimi prodotti da dosi giornaliere equivalenti sonosimili. CARDENE SR mostra quindi una fluttuazione significativamente ridotta nei livelli plasmatici rispetto alle capsule di cardene.
Quando CARDENE SR è stato somministrato con una colazione ricca di grassi, la Cmax media era inferiore del 45%, l’AUC era inferiore del 25% e i livelli minimi erano superiori del 75% rispetto a quando CARDENE SR è stato somministrato a digiuno.Pertanto, l’assunzione di CARDENE SR con il pasto ha ridotto la fluttuazione dei livelli plasmatici. Studi clinici che hanno stabilito la sicurezza e l’efficacia di CARDENE SR sono stati effettuati in pazienti indipendentemente dalla tempistica dei pasti.
La nicardipina è altamente legata alle proteine (>95%) nel plasma umano in un ampio intervallo di concentrazioni.
La nicardipina viene metabolizzata estesamente dal fegato; meno dell ‘ 1% del farmaco intatto viene rilevato nelle urine.A seguito di una dose radioattiva orale in soluzione, il 60% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 35% nelle feci. La maggior parte della dose (oltre il 90%) è stata recuperata entro 48 ore dalla somministrazione. Nicardipinanon induce il proprio metabolismo e non induce enzimi microsomiali epatici.
I livelli plasmatici di nicardipina in seguito alla somministrazione di CARDENE SR in pazienti ipertesi con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 10 a 55 ml/min) erano significativamente più elevati in seguito ad una dose singola per via orale e allo steady-state rispetto ai pazienti ipertesi con lieve compromissione della funzionalità renale(clearance della creatinina >55 ml/min). Dopo 45 mg di CARDENE SR bid allo steady-state, Cmax e AUC sono risultate da 2 a 3 volte più elevate nei pazienti con compromissione renale moderata. I livelli plasmatici in pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale erano simili a quelli dei soggetti normali.
In pazienti con compromissione renale grave sottoposti ad emodialisi di routine, i livelli plasmatici a seguito di una singola dose di CARDENE SR non erano significativamente diversi da quelli con funzione renale lievemente compromessa.
Poiché la nicardipina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i livelli plasmatici del farmaco sono influenzati dai cambiamenti nella funzione epatica. In seguito alla somministrazione di CARDENE capsule, i livelli plasmatici di nicardipina sono risultati più elevati nei pazienti con grave malattia epatica (cirrosi epatica confermata mediante biopsia epatica o presenza di varici esofagee confermate per via endoscopica) rispetto ai soggetti normali.Dopo 20 mg di CARDENE bid allo steady-state, Cmax e AUC sono risultate 1,8 volte e 4 volte più elevate, e in questi pazienti l ‘ emivita determinata è stata prolungata a 19 ore. CARDENE SR non è stato studiato in pazienti con grave malattia epatica.
Farmacocinetica geriatrica
La farmacocinetica di CARDENE SR nei soggetti ipertesi anziani (età media 70 anni) è stata confrontata con quella dei soggetti ipertesi più giovani (età media 44 anni). Dopo una singola dose e dopo 1 settimana di somministrazione di CARDENE SR non sono state osservate differenze significative nella Cmax, Tmax, AUC o clearancebetween i soggetti giovani e anziani. In entrambi i gruppi di soggetti, i livelli plasmatici allo steady-state sono risultati significativamente più elevati rispetto a una singola dose. Nei soggetti anziani è stato osservato un aumento sproporzionato dei livelli di plasma con dose simile a quella osservata nei soggetti normali.
Emodinamica
Nell’uomo, la nicardipina produce una significativa diminuzione della resistenza vascolare sistemica. Il grado divasodilation e gli effetti ipotensivi risultanti sono più prominenti in pazienti ipertesi. Nei pazienti ipertesi, la nicardipina riduce la pressione sanguigna a riposo e durante l’esercizio isometrico e dinamico. Nei pazienti normotesi, una piccola diminuzione di circa 9 mm Hg nella pressione arteriosa sistolica e 7 mm Hg indiastolica può accompagnare questa diminuzione della resistenza periferica. Un aumento della frequenza cardiaca puòsi verificano in risposta alla vasodilatazione e diminuzione della pressione sanguigna, e in alcuni pazienti questa frequenza cardiacaumento può essere pronunciato. Negli studi clinici la frequenza cardiaca media al momento del picco dei livelli plasmatici eradi solito è aumentata di 5-10 battiti al minuto rispetto al placebo, con gli aumenti maggiori alle dosi più alte, mentre non vi è stata alcuna differenza rispetto al placebo alla fine dell’intervallo di somministrazione. Gli studi emodinamici dopo somministrazione endovenosa in pazienti con malattia coronarica e funzione ventricolare sinistra normale o moderatamente anormale hanno mostrato aumenti significativi della frazione di eiezione e dell’uscita cardiaca senza cambiamenti significativi, o una piccola diminuzione, della pressione diastolica ventricolare sinistra(LVEDP). Sebbene ci siano prove che la nicardipina aumenta il flusso sanguigno coronarico, non c’èprova che questa proprietà svolge alcun ruolo nella sua efficacia nell’angina stabile. Nei pazienti con malattia coronarica, la somministrazione intracoronarica di nicardipina non ha causato depressione miocardica diretta.CARDENE, tuttavia, ha un effetto inotropico negativo in alcuni pazienti con disfunzione leftventricular severa e potrebbe, nei pazienti con la funzione molto alterata, piombo al guasto peggiorato.
“Furto coronarico”, la ridistribuzione dannosa del flusso sanguigno coronarico nei pazienti con malattia coronarica (diversione del sangue da aree sotto-perfuse verso aree meglio perfuse), non è stata osservata durante il trattamento con nicardipina. Al contrario, la nicardipina ha dimostrato di migliorare l’accorciamento sistolico nei segmenti normali e ipocinetici del muscolo miocardico e l’angiografia con radionuclidi ha confermato che il movimento della parete è rimasto migliorato durante un aumento della domanda di ossigeno. Tuttavia, i pazienti occasionali hanno sviluppato un aumento dell’angina dopo aver ricevuto nicardipina. Se questorappresenta rubare in quei pazienti, o è il risultato di un aumento della frequenza cardiaca e di una diminuzione della pressione diastolica, non è chiaro.
In pazienti con malattia coronarica nicardipina migliora L. V. distensibilità diastolica durante la fase di riempimento iniziale, probabilmente a causa di un tasso più rapido di rilassamento miocardico in aree precedentemente sottoperfuse. C’è poco o nessun effetto sul miocardio normale, suggerendo che il miglioramento è principalmente da meccanismi indiretti come la riduzione del postcarico e l’ischemia ridotta. La nicardipina non ha negativoeffetto sul rilassamento miocardico a dosi terapeutiche. Le conseguenze cliniche di queste aree di proprietà ancora non dimostrate.
Effetti elettrofisiologici
In generale, non sono stati osservati effetti dannosi sul sistema di conduzione cardiaca con l’uso diCARDENE.
La nicardipina ha aumentato la frequenza cardiaca quando somministrata per via endovenosa durante studi elettrofisiologici acuti e prolungato l’intervallo QT corretto in misura minore. I tempi di recupero del nodo del seno e i tempi di saconduzione non sono stati influenzati dal farmaco. Gli intervalli PA, AH e HV* e i periodi refrattari funzionali ed efficaci dell’atrio non sono stati prolungati dalla nicardipina e i periodi refrattari relativi ed efficaci del sistema His-Purkinje sono stati leggermente accorciati dopo la nicardipina intravenosa.
Funzionalità renale
Vi è un aumento transitorio dell’escrezione di elettroliti, incluso il sodio. CARDENE non causaretenzione di liquidi generalizzata, misurata dalle variazioni di peso.
*PA = tempo di conduzione da alto a basso atrio destro, AH=tempo di conduzione da basso atrio destro a Hisbundle deflessione o AV nodale tempo di conduzione, HV=tempo di conduzione attraverso il fascio His e thebundle ramo-sistema di Purkinje.
Effetti nell’ipertensione
CARDENE SR ha prodotto diminuzioni della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica durante l’intervallo di dosaggio negli studi clinici. L’efficacia antipertensiva di CARDENE SR somministrato due volte al giorno è stata dimostrata utilizzando misure di pressione arteriosa in clinica in studi controllati con placebo che coinvolgono pazienti con ipertensione da lieve a moderata e in studi con monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoriale di 12 o 24 ore.