La causa genetica e il meccanismo del diabete di tipo 2 sono in gran parte sconosciuti. Tuttavia, il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) è uno dei molti meccanismi che porta ad un aumento del rischio di diabete di tipo 2. Per individuare i geni e loci che sono responsabili del rischio di diabete di tipo 2, genome wide association studies (GWAS) è stato utilizzato per confrontare i genomi del gruppo di pazienti diabetici e il gruppo di controllo non diabetico. Le sequenze del genoma dei pazienti diabetici differiscono dal genoma dei controlli in loci specifici lungo e intorno a numerosi geni e queste differenze nelle sequenze nucleotidiche alterano i tratti fenotipici che mostrano una maggiore suscettibilità al diabete. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, e TCF7L2 (fattore di trascrizione 7–like 2) regola proglucagon espressione genica e quindi la produzione di glucagone-like peptide-1. Inoltre, c’è anche una mutazione al gene del polipeptide amiloide dell’isolotto che si traduce in una forma di diabete più precoce, più grave. Tuttavia, questo non è un elenco completo di geni che influenza la predisposizione al diabete.
SNP rs7873784 situato nella regione 3′-non tradotta (3′-UTR) del gene TLR4 e associato allo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. PU.1 il legame con l’allele C minore di rs7873784 può essere responsabile di un’elevata espressione TLR4 nei monociti degli individui affetti, contribuendo a un ambiente incline all’infiammazione che predispone i portatori di allele minori allo sviluppo di alcune patologie con una componente infiammatoria. rs7873784 è stato ancheassociato al fenotipo metabolico anormale che accompagna T2DM (livelli di insulina e trigliceridi a digiuno, livelli anormali di lipoproteine a bassa densità e livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità). Tuttavia, vi è una crescente evidenza che T2DM non è solo un disturbo puramente metabolico, ma anche infiammatorio. Il legame tra alcuni alleli TLR4 SNPs e T2DM può essere direttamente correlato all’elevata espressione TLR4 poiché la sua segnalazione può regolare l’obesità indotta dalla dieta e la resistenza all’insulina e, quindi, influenzare la patogenesi di T2DM. L’espressione TLR4 è elevata nel tessuto adiposo dei topi obesi e la sua attivazione ha innescato la resistenza all’insulina negli adipociti. L’attivazione TLR4 mediata da LPS può sopprimere la secrezione di insulina indotta dal glucosio da parte delle cellule β. I monociti dei pazienti T2DM dimostrano un aumento dell’espressione TLR4, dell’attività NFkB e della produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine. Un certo numero di ligandi TLR4 endogeni sono elevati nei pazienti con diabete. L’LDL ossidato upregulates l’espressione TLR4 in macrofagi e provoca l’infiammazione TLR4-dipendente nella parete arteriosa, ulteriori risultati di attivazione TLR4 in una forte inibizione di efflusso del colesterolo dai macrofagi. La glicoproteina secretoria epatica fetuin-A è correlata all’aumento del rischio di sviluppare T2DM e può promuovere la resistenza all’insulina indotta da lipidi tramite l’attivazione di TLR4, con conseguente produzione di citochine proinfiammatorie. Inoltre, i topi con carenze nella segnalazione TLR4 erano protetti dalla resistenza all’insulina causata da una dieta ricca di grassi e da complicanze secondarie di T2DM come l’aterosclerosi.
La maggior parte degli SNP che aumentano il rischio di diabete risiede nelle regioni non codificanti dei geni, rendendo il meccanismo dell’SNP per aumentare la suscettibilità in gran parte sconosciuto. Tuttavia, si pensa che influenzino la suscettibilità alterando la regolazione di quelle espressioni geniche. Solo pochi geni (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 e GCKR) hanno SNPS nel frame di lettura aperto (ORF). Questi SNPs in ORFs provocano l’alterazione della funzione della proteina e la funzione alterata e quindi compromettono le prestazioni del prodotto della proteina provoca la suscettibilità aumentata al diabete di tipo 2.
Uno degli esempi di regolazione genica in SNP non-ORF che influenza la suscettibilità sono i cambiamenti nella sequenza nucleotidica nel sito di legame dei microRNA (miRNA). I MIRNA regolano l’espressione genica legandosi agli MRNA target e bloccando fisicamente la traduzione. SNPs sul sito miRNA-binding può provocare livelli difettosi di espressione genica come miRNA non riesce a legarsi al corrispondente mRNA in modo efficace, portando ad un eccesso di quantità di prodotto proteico globale. Sebbene la struttura proteica dei geni con SNPS sia identica a quella del normale prodotto genico, a causa del loro livello difettoso di espressioni, quei geni aumentano il rischio. Geni come CDKN2A, CDKN2B e HNF1B mostrano aumentare il fenotipo di rischio con SNPs nei loro siti di legame 3 ‘ UTR miRNA. Poiché CDKN2A e B regolano la replicazione delle beta-cellule pancreatiche e HNF1B è un fattore di trascrizione contenente omeodominio che regola altri geni, le normative errate di tali geni aumentano il rischio di diabete.
Un altro esempio di regolazione genetica difettosa che influenza la suscettibilità è lo SNPS nelle regioni promotrici dei geni. Gene come APOM e APM1 aumentano il rischio di diabete di tipo 2 quando ci sono SNPs nelle loro regioni promotrici prossimali. I promotori sono sequenze di DNA che permette alle proteine quali i fattori di trascrizione di legare per espressione genica e quando le sequenze sono modificate, le proteine più non legano come efficacemente, con conseguente livello depresso di espressione genica. APOM è in parte responsabile della produzione di lipoproteine e colesterolo pre beta-ad alta densità e APM1 è responsabile della regolazione del livello di glucosio nel sangue e negli acidi grassi. Diminuendo il livello questi prodotti genici riducono la capacità del corpo di gestire il glucosio, che porta ad un aumento del rischio di diabete.
È importante notare che quei geni scoperti non determinano la suscettibilità al diabete per tutte le persone o casi. Poiché il rischio di diabete è una combinazione delle normative geniche e dell’interazione tra questi prodotti genici, alcuni geni potrebbero non rappresentare una minaccia per aumentare la suscettibilità. TCF7L2 è uno dei geni ben studiati per la suscettibilità al diabete nella maggior parte delle popolazioni. Tuttavia, SNPs in TCF7L2 che normalmente aumenterebbe il rischio di diabete non influisce sulla suscettibilità per gli indiani Pima. Tuttavia, questo gene è associato alla regolazione del BMI per la popolazione indiana Pima.
Varie condizioni ereditarie possono caratterizzare il diabete, ad esempio la distrofia miotonica e l’atassia di Friedreich. La sindrome di Wolfram è un disturbo neurodegenerativo autosomico recessivo che diventa evidente per la prima volta durante l’infanzia. Consiste di diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e sordità, da cui l’acronimo DIDMOAD.
Mentre l’obesità è un fattore di rischio indipendente per il diabete di tipo 2 che può essere collegato allo stile di vita, l’obesità è anche un tratto che può essere fortemente ereditato. Altre ricerche mostrano anche che il diabete di tipo 2 può causare obesità come effetto dei cambiamenti nel metabolismo e di altri comportamenti squilibrati delle cellule sulla resistenza all’insulina.
Tuttavia, i fattori ambientali (quasi certamente dieta e peso) svolgono un ruolo importante nello sviluppo del diabete di tipo 2 oltre a qualsiasi componente genetica. Il rischio genetico per il diabete di tipo 2 cambia quando gli esseri umani hanno iniziato a migrare in tutto il mondo, implicando una forte componente ambientale che ha influenzato la base genetica del diabete di tipo 2. Questo può essere visto dall’adozione del modello epidemiologico del diabete di tipo 2 in coloro che si sono trasferiti in un ambiente diverso rispetto allo stesso pool genetico che non lo hanno fatto. Gli immigrati nei paesi sviluppati occidentali, ad esempio, possono essere più inclini al diabete rispetto alla sua minore incidenza nei loro paesi di origine. Tali sviluppi possono essere riscontrati anche in ambienti che hanno avuto un recente aumento della ricchezza sociale, sempre più comune in tutta l’Asia.