sindrome di delezione 22q11
La sindrome di delezione 22q11 è la seconda malattia cromosomica più comune (dietro la sindrome di Down), e la sindrome di delezione interstiziale più comune. Questa sindrome fenotipicamente variabile include uno spettro di disturbi che colpiscono le strutture associate allo sviluppo del quarto arco branchiale e alla migrazione delle cellule della cresta neurale (ad esempio, i grandi vasi del cuore, l’orofaringe, la linea mediana del viso, il timo e le ghiandole paratiroidi). Clinicamente, i pazienti con 22q11DS presentano una varietà di risultati, tra cui disturbi cognitivi, anomalie cardiache, ipocalcemia, dismorfologia facciale caratteristica e aplasia timica/paratiroidea (Emanuel et al., 2001). Originariamente descritto come diverse sindromi di malattia fenotipicamente distinte prima della delucidazione della loro eziologia molecolare comune, 22q11DS include VCFS, sindrome di DiGeorge e sindrome del viso anomalia conotruncale. In ∼ 85% dei casi, circa 3 megabasi di DNA sono persi, dovuto il disallineamento del cromatide durante la meiosi, che è comune nella regione 22q11 a causa della presenza delle regioni di ripetizione della basso-copia (LCR) della sequenza altamente simile. Un altro ∼ 10% dei casi mostra una perdita di circa 1,5 megabasi, e il resto dei casi mostra una varietà di eliminazioni più piccole. Più di 30 geni sono contenuti all’interno della regione 3-megabase (Yamagishi, 2002). Le delezioni osservate in 22q11DS si verificano in genere de novo (9 90% dei casi), ma la sindrome può anche presentarsi come una malattia autosomica dominante dovuta all’ereditarietà di una delezione da un genitore precedentemente non diagnosticato (cioè in gran parte clinicamente silenzioso) (Vogels e Fryns, 2002).
A seguito di una relazione iniziale di psicosi ad esordio precoce in pazienti con VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver e colleghi (1994c) hanno descritto i sintomi psichiatrici negli adulti con VCFS e in una coorte di pazienti accertati per SCZ (Karayiorgou et al., 1995). Quest’ultimo studio ha identificato due casi precedentemente non diagnosticati in 200 pazienti, verificati da FISH per trasportare eliminazioni 22q11. Questi risultati, insieme a precedenti rapporti di collegamento suggestivo a 22q12 (Pulver et al., 1994b), ha suggerito che un gene o geni nella regione 22q11DS potrebbero contribuire al rischio per SCZ.
Come già notato, 22q11DS precedentemente non diagnosticato si verifica in una piccola percentuale di pazienti con SCZ ad esordio adulto (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), e in una percentuale maggiore di pazienti con insorgenza di SCZ durante l’infanzia (Usiskin et al., 1999). È interessante notare che molti dei deficit cognitivi osservati in SCZ come la compromissione della funzione esecutiva e attentiva e della memoria di lavoro verbale sono anche compromessi nei pazienti 22q11DS (Woodin et al., 2001), e l’evidenza suggerisce che un declino di tali capacità cognitive nel tardo adolescente può essere un presagio di malattia psicotica nei pazienti 22q11DS (Gothelf et al., 2005).
Data la forte associazione, in entrambe le direzioni, tra SCZ-disturbi dello spettro e 22q11DS, i medici che operano fino psicotici malattia dovrebbe prendere in considerazione la consultazione con un genetista clinico quando pazienti psicotici presenti con evidenza clinica coerente con 22q11DS, come dismorfico facies, la bassa statura, la palatoschisi, difetti strutturali cardiaci, o bassi di ormone paratiroideo (Bassett e Chow, 1999). Secondo gli autori, il work-up di SCZ ad esordio infantile dovrebbe sempre includere la consultazione con un genetista clinico, l’analisi del cariotipo e il PESCE per 22q11DS, poiché i bambini con SCZ mostrano tassi notevolmente elevati di 22q11DS e altre anomalie cromosomiche (Usiskin et al., 1999). Stabilire una diagnosi di 22q11DS in un paziente con SCZ può avere un impatto significativo sulla cura del paziente, poiché alcune caratteristiche di 22q11DS, in particolare l’ipocalcemia, possono complicare il trattamento dei pazienti con farmaci antipsicotici, molti dei quali abbassano la soglia convulsiva. Il calcio ionizzato basso può esacerbare sostanzialmente quel rischio.
COMT, che codifica l’enzima catecolammina-catabolico catecol-O-metiltransferasi (COMT), mappa alla regione di delezione 22q11DS. Questo locus ha attirato un interesse significativo a causa del suo potenziale ruolo nella regolazione della trasmissione sinaptica mediata dalle catecolamine, in particolare la dopamina. I pazienti con 22q11DS, poiché portano solo una singola copia del gene, dovrebbero esprimere meno enzima COMT, portando, in teoria, ad aumenti dei livelli di dopamina, che a loro volta potrebbero mettere i pazienti a maggior rischio di psicosi.
Lachman et al. (1996) ha descritto una variante funzionale comune a COMT, indicata come val108/158met (rs4680), perché la variante modifica l’amminoacido previsto alle posizioni 158 o 108 delle forme legate alla membrana e solubili dell’enzima, rispettivamente. L’allelomorfo contenente metionina è termicamente instabile a temperature fisiologiche, con un conseguente decremento da tre a quattro volte nell’attività enzimatica (Lachman et al., 1996). Sono stati condotti molti studi di associazione di SCZ e della variante val158/108met. I risultati di questi studi sono mescolati al meglio, con almeno otto studi che rivendicano prove di associazione tra SCZ e l’allele val, ma altrettanti con risultati negativi, e uno con associazione all’allele met. Sono state pubblicate diverse meta-analisi che esaminano se val158/108met si associa al rischio per SCZ. Glatt et al. (2003) non ha trovato prove a sostegno di un’associazione negli studi di controllo dei casi e solo prove deboli negli studi basati sulla famiglia, mentre Munafo e colleghi (2005) non hanno trovato prove per un’associazione. Le ragioni di queste incongruenze includono: (1) la dimensione relativamente piccola di molti studi, in modo che il potere di rilevare l’associazione fosse basso, specialmente alla luce delle modeste differenze osservate nelle frequenze degli alleli tra casi e controlli (∼ 5-8%); (2) c’è una sostanziale variazione della popolazione della frequenza degli alleli di val158met, e quindi la struttura della popolazione occulta (stratificazione etnica) potrebbe oscurare piccole differenze
Un’ampia analisi di associazione caso–controllo di SCZ, che ha trovato prove altamente significative per l’associazione tra aplotipi specifici a COMT e SCZ (Shifman et al., 2002), è stato condotto in un campione di individui ebrei ashkenaziti da Israele. Lo studio ha rilevato che, sebbene vi fosse un moderato grado di associazione tra val158met e SCZ, l’aplotipo associato al nucleo (G a SNP rs737865, in COMT intron 1 e G a rs165599 nella regione 3′) non includeva val158met. Pertanto, due SNP comuni, uno a monte (rs737865) e l’altro nella regione 3′-non tradotta (3′-UTR) (rs165599), erano più fortemente associati a SCZ in quello studio rispetto a val158met. Bray et al. (2003) ha scoperto che l’aplotipo SCZ-associato riportato da Shifman et al. (2002) è associato ad una ridotta espressione di mRNA COMT nel cervello umano, anche se quell’aplotipo contiene l’allele val ad alta attività a val158met. Tale osservazione suggerisce fortemente che altre varianti funzionali non ancora identificate alla COMT modulano il rischio per SCZ. Tuttavia, un altro studio che ha coinvolto il più grande studio singolo di COMT (inclusi quasi 1200 casi) non ha trovato prove di associazione in entrambi i campioni al locus val158met o ad uno qualsiasi dei marcatori Shifman o aplotipi (Williams et al., 2005).
l’analisi del pattern di metilazione del promotore di guida trascrizione della membrana-limiti forma di COMT (la forma predominante nel cervello), nel post-mortem cervello di controlli, i pazienti schizofrenici e bipolari pazienti, ha rilevato la diagnosi relative ipometilazione, soprattutto nel lobo frontale sinistro, una regione del cervello che quasi certamente coinvolti in molteplici aspetti del sociale e deficit cognitivi in SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Questa osservazione suggerisce che alcuni dei risultati incoerenti nell’analisi di associazione delle COMT possono riflettere complessità derivanti dalla regolazione epigenetica differenziale dell’espressione delle COMT. È interessante notare che, quando sono state esaminate quantità relative di mRNA, l’ipometilazione sembrava favorire l’espressione dell’allelomorfo val della proteina.