La prevenzione aiuta in particolare coloro che non sono in grado di trattare con successo il mal di testa individuale a causa di controindicazioni ai farmaci acuti o problemi di tollerabilità. I pazienti che hanno condizioni mediche concomitanti, come ipertensione, disturbo d’ansia, depressione, disturbo bipolare, fibromialgia ed epilessia, possono beneficiare degli stessi farmaci usati per la prevenzione dell’emicrania.
LINEE GUIDA PER IL SUCCESSO NELLA PREVENZIONE
È importante che il medico e il paziente abbiano obiettivi ragionevoli per il trattamento e definiscano il successo in modo appropriato (Tabella 1). Non è ragionevole che il medico si aspetti o prometta la libertà dal mal di testa. La riduzione della disabilità complessiva e il miglioramento della qualità della vita sono gli obiettivi primari.
Il paziente deve essere informato degli effetti indesiderati più comuni del farmaco in modo chiaro e di supporto in modo che quando si verificano gli effetti collaterali, il paziente non interrompa il farmaco. Il medico e il paziente devono riconoscere che i trattamenti farmacologici spesso comportano compromessi, e alcuni effetti collaterali possono essere accettabili givøen la riduzione della disabilità.
Per valutare l ‘ efficacia è necessario un periodo di prova appropriato a una dose adeguata. L’uso eccessivo di farmaci e sostanze deve essere eliminato per fornire il miglior ambiente per una prevenzione efficace. Inoltre, l’identificazione e il controllo dei trigger di emicrania sono essenziali.
CONSEGUENZE DEL SOTTOTRATTAMENTO
Il sottotrattamento porta a una serie di conseguenze che influenzano la qualità della vita per il paziente e le risorse economiche e sanitarie complessive. Molte delle seguenti conseguenze possono essere evitate con appropriate strategie di prevenzione dell’emicrania (Tabella 2).
Frequenti mal di testa spesso portano a un uso eccessivo di farmaci acuti e al successivo fallimento di farmaci acuti. Gli emicranici perdono più giorni lavorativi e funzioni sociali rispetto alla persona media. Essi tendono anche a utilizzare costosi e scomodi pronto soccorso o servizi di assistenza urgente. I costi diretti e indiretti attribuiti alla disabilità dell’emicrania sono stimati in eccesso di respectively 1 miliardo e billion 18 miliardi all’anno, rispettivamente.3 Inoltre, a causa della frustrazione del paziente e del medico, i pazienti con emicrania scarsamente controllata sono a rischio di trattamento primario con farmaci narcotici quando esistono opzioni migliori.
Si ritiene che i pazienti con emicrania intermittente scarsamente controllata (meno di 15 giorni al mese) siano a più alto rischio di sviluppo di emicrania cronica (15 giorni al mese o più).2 Un meccanismo può essere correlato all’uso eccessivo di farmaci.2,4-7 Un altro meccanismo può essere correlato agli effetti di accensione, in cui la frequente attivazione delle vie del dolore alla fine porta a soglie più basse per avviare eventi di dolore e sviluppo di campi di dolore maggiori.6,7
Lesioni cerebrali subcliniche sono state identificate in pazienti con emicrania. Uno studio olandese ha confrontato le scansioni MRI del cervello di pazienti con emicrania con scansioni MRI di controlli abbinati all’età per valutare la prevalenza delle lesioni cerebrali subcliniche. Nessuno dei partecipanti aveva una storia di ictus e tutti avevano normali esami neurologici al momento dell’inclusione nello studio.
Un numero statisticamente più elevato di infarti nella circolazione posteriore, specialmente nel cervelletto, era evidente nei pazienti con emicrania con aura rispetto ai controlli. Il rischio di infarto aumentava con un aumento della frequenza della cefalea (definita come 1 cefalea al mese o più). Un rischio più elevato di lesioni profonde di sostanza bianca è stato osservato anche nelle donne (ma non negli uomini) con emicrania, e questo rischio è aumentato con l’aumento della frequenza di cefalea.8 I risultati di questo studio sono intriganti e devono essere confermati con ulteriori studi.
STUDI DI PREVENZIONE DELL’EMICRANIA
Gli studi di studio di prevenzione dell’emicrania sono migliorati nel tempo. Sono stati creati disegni di studio più rigorosi e punti finali più significativi in modo che studi precedenti con risultati statisticamente significativi non possano essere ragionevolmente confrontati con studi più recenti. In effetti, una revisione delle sperimentazioni preventive effettuate prima del 1997 ha concluso che la maggior parte di tali studi mancava di un adeguato rigore scientifico.9
Ora, lo standard di studio è randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (RDBPC). Lo studio dovrebbe avere una dimensione di popolazione abbastanza grande e un periodo di studio abbastanza lungo da eseguire un’analisi statistica in modo appropriato e valutare l’efficacia. La definizione di emicrania dovrebbe essere basata su criteri internazionali della società del mal di testa.
Tutti i partecipanti randomizzati nello studio dovrebbero essere inclusi nell’analisi statistica (la popolazione intent-to-treat), non solo quelli che completano lo studio (studio completer). Gli studi completi dimostrano artificialmente punti di fascia alta e non tengono conto degli abbandoni attribuiti agli effetti collaterali o alla mancanza di efficacia del farmaco.
Gli end point primari attualmente in uso sono la riduzione della frequenza media mensile dell’emicrania e il tasso di risposta del 50%. Un farmaco preventivo di successo raggiungerà o supererà un tasso di risposta del 50%, che è una misura arbitraria definita come una riduzione del 50% del mal di testa nel 50% dei pazienti che ricevono farmaci.
La risposta al placebo è di solito piuttosto elevata sia negli studi di emicrania acuta che in quelli preventivi (circa dal 20% al 30% o superiore). I partecipanti non dovrebbero usare altri farmaci che possono interferire con l’esito dello studio. Infine, lo studio meglio progettato utilizzerà un braccio di confronto attivo, che incorpora un noto farmaco preventivo efficace per l’emicrania, per stabilire non solo l’efficacia del farmaco in studio, ma anche quanto bene si confronta con un farmaco già disponibile.
ANTIPERTENSIVI
b-Bloccanti Una revisione basata sull’evidenza degli studi da parte del US Headache Consortium10 ha supportato l’efficacia dei b-bloccanti nella prevenzione dell’emicrania. Sia il propranololo che il timololo sono medici approvati dalla FDA per la prevenzione dell’emicrania e hanno ricevuto il massimo grado del consorzio per la qualità delle prove. L’intervallo di dose efficace per il propranololo è da 60 a 320 mg / d; per il timololo, è da 20 a 60 mg/d. Gli effetti collaterali dei b-bloccanti includono affaticamento, sonnolenza, ipotensione ortostatica, depressione, disfunzione sessuale e intolleranza all’esercizio. Atenololo (50-200 mg/d), metoprololo (50-200 mg/d) e nadololo (20-240 mg/d) egualmente sono stati considerati efficaci ma hanno avuti qualità-di-evidenza ed valutazioni più basse di efficacia.
Calcio-antagonisti Tre studi in doppio cieco controllati con placebo hanno mostrato una superiorità di verapamil rispetto al placebo (riduzione dal 18% al 49% della frequenza dell’emicrania).11-13 Questi studi sono considerati avere punteggi scientifici bassi e sono limitati da un basso numero di partecipanti e alti tassi di abbandono.9,14 Sebbene esistano prodotti più efficaci di verapamil per l’emicrania, rimane ancora l’agente di scelta per il trattamento della cefalea a grappolo.
Bloccanti dei recettori dell’angiotensina II Candesartan (Atacand, AstraZeneca) è stato valutato in uno studio cross-over RDBPC con un periodo di run-in placebo di 4 settimane, seguito da due periodi di trattamento di 12 settimane separati da 4 settimane di washout con placebo.15 Sessanta pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere candesartan 16 mg / die o placebo corrispondente per 12 settimane, seguito da un periodo di washout di 4 settimane, con un crossover al braccio di trattamento opposto (placebo o candesartan) per altre 12 settimane.
L’analisi è stata eseguita su 57 pazienti che costituivano la popolazione intent-to-treat. I punti finali sono stati calcolati con un formato non tradizionale che misurava il numero totale di giorni di cefalea, ore di cefalea, giorni di emicrania e ore di emicrania per l’intero periodo di trattamento di 12 settimane.
Il punto finale primario era il numero di giorni totali di cefalea in 12 settimane. I pazienti trattati con candesartan hanno avuto una media di 13,6 giorni rispetto ai 18,5 giorni dei pazienti trattati con placebo. Il tasso di risposta è stato del 31,6%, dimostrando una riduzione del 50% nel numero di giorni di cefalea.
ANTIDEPRESSIVI
Antidepressivi triciclici (TCA) Nonostante il consenso generale sull’efficacia, nessuno dei TCA è approvato dalla FDA per la prevenzione dell’emicrania; tuttavia, l’amitriptilina è la più studiata per questa indicazione. L’intervallo di dose efficace è compreso tra 25 e 150 mg / die. Uno studio ha dimostrato una riduzione del 40% degli attacchi di emicrania con amitriptilina.16 Gli effetti collaterali includono sedazione, aumento di peso, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stitichezza e ipotensione ortostatica. La qualità meno rigorosa delle prove supporta l’efficacia con altri antidepressivi triciclici e policiclici, tra cui desipramina, doxepina, nortriptilina e protriptilina.10
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) La SSRI fluoxetina (Prozac, Lilly) è stata valutata in 2 studi RDBPC e ha dato risultati contrastanti.17,18 Nel primo studio, la fluoxetina da 20 a 40 mg/die è stata valutata in un periodo di 10 settimane. Trentadue partecipanti hanno soddisfatto i criteri di inclusione, ma solo 18 partecipanti hanno completato lo studio.
Tra i “completatori”, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio di cefalea nei pazienti trattati con fluoxetina rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il punteggio del mal di testa è stato calcolato in base all’intensità e alla durata del mal di testa e alla quantità di farmaci utilizzati.
Nel secondo studio, la fluoxetina da 20 a 40 mg/die è stata studiata per 16 settimane in pazienti con cefalea cronica giornaliera o emicrania. Non è stato osservato alcun miglioramento significativo nel gruppo di emicrania attivamente trattato, anche se i pazienti con cefalea cronica quotidiana sembravano trarne beneficio. Tuttavia, gli autori hanno attribuito il miglioramento alle proprietà che modificano l’umore del farmaco in studio.
In questo momento, non vi è una qualità insufficiente di prove per raccomandare l’uso di routine di SSRI per la prevenzione dell’emicrania, tra cui fluoxetina, sertralina (Zoloft, Pfizer), paroxetina (Paxil, GlaxoSmithKline) e escitalopram ossalato (Lexapro, Foresta).
Inibitori della ricaptazione della serotonina noradrenalina (SNRI) La venlafaxina SNRI a rilascio prolungato (Effexor XR, Wyeth) è stata studiata in 114 pazienti in una revisione retrospettiva in aperto.19 Pazienti trattati con venlafaxina alla dose di 37,5-300 mg / die hanno dimostrato una riduzione del numero medio di mal di testa al mese da 16.1 al basale a 11,1 alla visita finale, che si è verificato 6 mesi dopo in media.
Il tasso di risposta è stato del 28%. Il ventisette percento dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali (18%) o mancanza di efficacia (9%).
In uno studio RDBPC condotto da un team di ricercatori turchi, dosaggi di venlafaxina di 75 e 150 mg/die sono stati confrontati con placebo in uno studio di 10 settimane.20 Il punto finale primario era il numero di attacchi di cefalea, che è risultato essere statisticamente inferiore per i partecipanti allo studio che ricevevano il regime di 150 mg/die rispetto ai partecipanti che ricevevano placebo. Lo studio non ha affrontato i punti finali della percentuale di responder o la riduzione della frequenza media mensile di emicrania.
ANTIEPILETTICI-NEUROSTABILIZZATORI
Topiramato Topiramato (Topamax, Ortho-McNeil) è il più nuovo farmaco per ottenere l’approvazione della FDA per la prevenzione dell’emicrania. È un monosaccaride sostituito dal solfammato. L’esatto meccanismo di prevenzione dell’emicrania è sconosciuto. I meccanismi noti della droga di azione comprendono l’inibizione di sodio voltaggio-gated presinaptico e dei canali del calcio di tipo L; facilitazione di acido g-aminobutirrico-un flusso del cloruro del ricevitore; inibizione dei recettori postsinaptici AMPA/kainato glutammato; e inibizione dell’anidrasi carbonica.
Due studi completati negli Stati Uniti (MIGR – 001 e MIGR-002) rappresentano i più grandi e meglio progettati studi di prevenzione dell’emicrania RDBPC eseguiti fino ad oggi.21,22 Questi studi hanno incluso persone 970 che hanno partecipato a uno studio di 6 mesi. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a dosi totali di 50, 100 o 200 mg di topiramato o a placebo somministrati in 2 dosi divise nel periodo di prova. Il farmaco in studio è stato titolato con incrementi di 25 mg/settimana fino al raggiungimento della dose target.
Miglioramenti statisticamente significativi nella frequenza media mensile dell’emicrania sono stati osservati con le dosi di 100 e 200 mg/die in entrambi gli studi. I tassi di risposta variavano dal 47% nel gruppo 200 mg/d (MIGR-002) al 54% nel gruppo 100 mg/d (MIGR-001). Miglioramenti nella frequenza sono stati osservati già da 1 mese.
Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati parestesie, affaticamento, nausea e perdita di appetito. La perdita di peso è stata osservata a tutte le dosi, sebbene più partecipanti (11%) abbiano sperimentato questo effetto alla più alta dose di studio (200 mg/d).
Divalproex sodium Divalproex sodium (Depakote, Abbott) e divalproex sodium a rilascio prolungato (Depakote ER, Abbott) sono farmaci approvati per la prevenzione dell’emicrania. La formulazione a rilascio prolungato è stata studiata in uno studio RDBPC della durata di 17 settimane. Gli autori hanno concluso che una dose giornaliera di 500 o 1000 mg (i pazienti hanno ricevuto una dose di 500 mg se la dose di 1000 mg non è stata tollerata) era più efficace del placebo.
Un totale di 237 pazienti costituiva la popolazione intent-to-treat. Il punto finale primario era la riduzione del tasso di emicrania a 4 settimane rispetto al basale. I pazienti trattati con farmaci attivi hanno visto la loro frequenza media mensile di emicrania ridotta da 4,4 a 3,2 rispetto ai pazienti trattati con placebo, che hanno visto una riduzione da 4,2 a 3,6.
Solo il 30% dei partecipanti al braccio attivo ha raggiunto una riduzione del 50% della frequenza della cefalea, rispetto al 24% nel braccio placebo (non ha raggiunto la significatività statistica). Il sessantotto percento dei pazienti trattati con farmaci attivi ha avuto effetti collaterali. Il tasso era simile a quello osservato nel gruppo placebo (70%). Il quarantadue percento dei pazienti trattati ha mostrato un aumento di peso di almeno il 2%.23 I medici dovrebbero ricordare, tuttavia, che il divalproex sodico è un farmaco di categoria D per la gravidanza. La classificazione indica che il farmaco è associato ad una maggiore incidenza di malformazioni fetali.
Gabapentin Uno studio RDBPC di gabapentin (Neurontin, Pfizer) da 1800 a 2400 mg/d ha mostrato che il farmaco è più efficace del placebo.24 Lo studio è durato 12 settimane più un periodo iniziale di placebo in cieco singolo di 4 settimane.
Solo i pazienti che hanno raggiunto una dose stabile di 2400 mg/die sono stati inclusi nell’analisi per protocollo. Alla fine dello studio, i tassi mediani di emicrania a 4 settimane erano 2,7 per i pazienti trattati con gabapentin (rispetto a 4,2 al basale) e 3,5 per i pazienti trattati con plabebo (rispetto a 4,1 al basale).
Quando l’analisi statistica è stata rivista a intent-to-treat, è stata raggiunta una percentuale di responder del 36% tra i pazienti che ricevevano un trattamento attivo. In confronto, il tasso di risposta tra i pazienti trattati con placebo è stato del 14%. Gli effetti indesiderati si sono verificati nel 67% dei pazienti, più comunemente capogiri (26%) e sonnolenza (26%).
Lamotrigina Uno studio RDBPC di 3 mesi su lamotrigina (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg/die ha utilizzato un design insolito dello studio.25 Ha tentato di eliminare il tipico alto tasso di risposta al placebo escludendo tutti i pazienti la cui frequenza di cefalea, dopo una fase di 4 settimane in cieco solo con placebo, è scesa al di sotto del requisito minimo iniziale. Questi pazienti che rispondevano al placebo non erano inclusi nella fase attiva in doppio cieco e rappresentavano il 30% (33/110) del gruppo totale di pazienti.
I restanti 77 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il farmaco attivo ad una dose completa di 200 mg/d, ma a causa di un’alta incidenza di eruzione cutanea, il protocollo è stato modificato in modo che il farmaco è stato titolato in 5 settimane fino a raggiungere 200 mg / d. Il punto finale primario di riduzione della frequenza media mensile di attacco nel gruppo di farmaci attivi non era significativamente diverso da quello nel gruppo placebo.
Altri agenti Attualmente non vi è una qualità delle prove sufficiente a raccomandare l’uso di routine dei farmaci antiepilettici levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) e zonisamide (Zonegran, Eisai) per la prevenzione dell’emicrania.
AGENTI ANTI-SEROTONINA
Methysergide Methysergide (Sansert, Novartis), un alcaloide della segale cornuta, è approvato dalla FDA per la prevenzione dell’emicrania10,14 ma non è più disponibile negli Stati Uniti. È un antagonista ai recettori della serotonina 2B e della serotonina 2C. Il range di dosaggio efficace è compreso tra 4 e 8 mg / die e il range di miglioramento rispetto al placebo è stato documentato tra il 14% e il 30%.9
L’uso prolungato di questo prodotto è associato a fibrosi valvolare retroperitoneale, polmonare e cardiaca. Si raccomanda che i pazienti abbiano una vacanza di droga da 3 a 4 settimane per ogni 6 mesi di uso del farmaco. È un farmaco di categoria X (teratogeno) di gravidanza. I pazienti che usano methysergide dovrebbero evitare l’uso concomitante dei farmaci del triptano.
SOMMARIO
Il trattamento efficace dell’emicrania dipende da un piano multiforme. Il processo decisionale medico dovrebbe essere guidato dalla disabilità e dalla frequenza del mal di testa del paziente, dalle condizioni mediche comorbide, dall’attuale uso eccessivo di analgesici o altri farmaci antidolorifici e dal profilo degli effetti collaterali dei farmaci. Un obiettivo primario dovrebbe essere quello di controllare i fattori scatenanti del mal di testa, come lo stress, l’uso di caffeina, il fumo e lo stile di vita sedentario.*
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23. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Uno studio randomizzato di compresse a rilascio prolungato di sodio divalproex nella profilassi dell’emicrania. Neurologia. 2002;58:1652-1659.
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