La patogenesi dell’ipertensione polmonare di gruppo 3 è multifattoriale; tuttavia, la vasocostrizione ipossica polmonare svolge un ruolo chiave in tutte le condizioni del gruppo 3. La risposta naturale del corpo all’ipossia è quella di causare vasocostrizione polmonare e vasodilatazione sistemica. La vasocostrizione ipossica polmonare è un processo fisiologico finalizzato all’ottimizzazione della corrispondenza ventilazione-perfusione durante i periodi di ipossia relativa restringendo le arterie intrapolmonari in segmenti di polmone scarsamente ventilati per deviare il sangue in aree ben ventilate del polmone. Si ipotizza che l’organello che percepisce l’ossigeno mediando la vasocostrizione ipossica polmonare si trovi nei mitocondri. In risposta all’ipossia alveolare, i mitocondri nelle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare cambiano le specie reattive dell’ossigeno e le coppie redox, che inibiscono i canali del potassio, depolarizzano la cellula, attivano i canali del calcio voltaggio-dipendenti e aumentano la concentrazione di calcio all’interno della cellula per causare vasocostrizione. Questa risposta fisiologica all’ipossia è vitale per mantenere un’adeguata pressione parziale di ossigeno (PO2) durante i periodi di atelettasia focale, polmonite e anestesia a polmone singolo riducendo la perfusione del segmento ipossico del polmone. Una volta che l’ipossia si è risolta (cioè, risoluzione della polmonite o completamento della ventilazione polmonare singola), la costrizione delle arterie intrapolmonari si inverte rapidamente senza aumentare la pressione dell’arteria polmonare. Tuttavia, l’ipossia sostenuta attiva i mediatori intracellulari che rafforzano la vasocostrizione, come la rho chinasi e il fattore inducibile dall’ipossia 1α (HIF-1α), portando al rimodellamento vascolare polmonare e ad una maggiore resistenza vascolare polmonare, che alla fine può provocare ipertensione polmonare.
L’importanza della vasocostrizione polmonare ipossica è ben illustrata in una malattia genetica chiamata malattia di Chuvash. Questa condizione è causata da una mutazione missense nel gene von Hippel-Lindau che porta ad una maggiore vasocostrizione polmonare ipossica, causando efficacemente gli individui con malattia di Chuvash a funzionare come se fossero cronicamente esposti a ipossia pur essendo in un ambiente con normale ossigenazione. Il risultato della regolazione cronica della vasocostrizione polmonare ipossica è la policitemia e l’ipertensione polmonare.
Esposizione a lungo termine ad alta quota
L’up-regolazione cronica della vasocostrizione polmonare ipossica è anche il meccanismo primario per l’ipertensione polmonare dovuta all’esposizione a lungo termine ad alta quota. Questo è meglio esemplificato dallo yak, originario della regione himalayana dell’Asia centrale, rispetto al bestiame domestico originario delle pianure, quando esposto ad alta quota a lungo termine (>2.500 m). Gli yak si sono adattati alla vita in alta quota attenuando la vasocostrizione polmonare in risposta all’ipossia cronica, che consente loro di mantenere una bassa pressione arteriosa polmonare. A differenza dello yak, quando i bovini domestici nativi delle pianure sono esposti ad alta quota a lungo termine, presentano una sostanziale vasocostrizione polmonare ipossica con conseguente rimodellamento vascolare polmonare, ipertensione polmonare, edema periferico (gonfiore del collo), insufficienza cardiaca destra e infine morte; un fenomeno noto come malattia del petto. Si ipotizza che la quantità di tempo trascorso ad adattarsi alla vita in alta quota sia inversamente proporzionale all’entità della vasocostrizione polmonare ipossica e dell’ipertensione polmonare ipossica. Ciò è esemplificato dai tibetani nativi che vivono ad altitudini superiori a 4.000 m per 25.000 anni mostrando un’ipertensione polmonare ipossica minima o policitemia. Gli indiani Quechua, tuttavia, hanno un’alta prevalenza di ipertensione polmonare ipossica, nonostante vivano a 3.500 m negli altopiani andini negli ultimi 13.000 anni. Si ipotizza che le variazioni nell’espressione e nella funzione dei componenti della via di rilevamento dell’ossigeno siano responsabili della resistenza all’ipossia cronica, producendo ipertensione polmonare ipossica minima e policitemia in popolazioni che si sono adattate alla vita in alta quota.
BPCO e ILD
Si ritiene che una combinazione di vasocostrizione polmonare ipossica prolungata, stress meccanico, infiammazione dovuta a ripetuti stiramenti di polmoni iperinflati, disfunzione endoteliale vascolare polmonare e gli effetti tossici del fumo di sigaretta svolgano un ruolo nello sviluppo dell’ipertensione polmonare nei pazienti con BPCO. Lesioni croniche alla membrana capillare alveolare con conseguente ipossia e il rilascio di mediatori che promuovono l’insorgenza di fibrosi polmonare e rimodellamento vascolare con conseguente incapacità di ristabilire l’architettura polmonare normale è pensato per contribuire allo sviluppo di ipertensione polmonare in associazione con ILD. L’infiammazione derivante dal fumo di sigaretta e dalla malattia da reflusso gastroesofageo può anche promuovere lo sviluppo di ipertensione polmonare nei pazienti con ILD.
Disturbi respiratori correlati al sonno
I disturbi respiratori correlati al sonno sono uno spettro di condizioni che include russamento abituale, aumento della sindrome di resistenza delle vie aeree superiori, sindromi da ipoventilazione (ad esempio, sindrome da obesità-ipoventilazione, malattia neuromuscolare, cifoscoliosi), apnea ostruttiva del sonno e apnea del sonno centrale. L’ipertensione polmonare dovuta a disturbi respiratori legati al sonno è un processo multifattoriale che include vasocostrizione polmonare ipossica, cambiamenti meccanici derivanti da polmoni iperinflati, perdita capillare, infiammazione e disfunzione endoteliale come visto in altre condizioni del gruppo 3. L’ipertensione polmonare dovuta alla respirazione legata al sonno è correlata in modo univoco e fortemente alla gravità e alla durata degli episodi ipossiemici nell’apnea notturna, con conseguente aumento ripetitivo delle pressioni dell’arteria polmonare. Le tensioni ricorrenti e persistenti di pressione e volume sul cuore destro aumentano la tensione della parete nel ventricolo destro, portando all’ipertrofia miocardica. Alla fine, il ventricolo destro diventa incapace di mantenere un adeguato flusso sanguigno, preannunciando l’insorgenza di dispnea da sforzo, che alla fine può portare a completa insufficienza ventricolare destra e morte in questi pazienti.