PMC

DISCUSSIONE

L’adenocarcinoma pancreatico ha una prognosi infausta anche per quei pazienti abbastanza fortunati da sottoporsi a resezione chirurgica. Tuttavia, la sopravvivenza tra questi pazienti, anche all’interno dello stadio, non è uniforme. Un marcatore sierico con significato prognostico indipendente sarebbe utile per aiutare a identificare i pazienti al momento della diagnosi o al momento della recidiva che potrebbero beneficiare di una terapia più intensiva. Nel tentativo di prevedere meglio l’esito del paziente, abbiamo analizzato se il CA19-9 preoperatorio nell’ambito della bilirubina normale potesse predire lo stadio patologico o la sopravvivenza postoperatoria. Abbiamo anche considerato i valori di CA19-9 preoperatorio, la variazione percentuale dai valori di CA19 – 9 pre-postoperatorio e i valori di CA19-9 postoperatorio in un’analisi di sopravvivenza multivariata per determinare se i valori di CA19 – 9 pre-e/o postoperatorio potrebbero predire la sopravvivenza meglio dei tradizionali predittori di sopravvivenza.

CA19-9 è stato segnalato per correlare con il carico della malattia.8,10 I nostri risultati confermano che i livelli preoperatori di CA19-9 corrispondono allo stadio patologico della postresezione. Il valore mediano di CA19 – 9 per la malattia di stadio Ib (T1-2N0M0) nella coorte MGH era simile ai pazienti di stadio I nella coorte Ulm riportati da Safi et al10 a 86 U/mL. I pazienti in stadio Ia avevano un valore mediano CA19-9 ancora più basso di 21 U / mL. Tuttavia, per i pazienti nodo-positivi (stadio IIb, T1-3N1M0), i 98 pazienti della coorte MGH avevano un valore mediano inferiore a 163 U/mL rispetto a 215 U/mL per i 24 pazienti nello studio Ulm di Safi et al.10 Sebbene questi risultati sottolineino che il valore CA19-9 non è un predittore assoluto dello stadio patologico per un singolo paziente, valori più elevati di CA19-9 dovrebbero sollevare il sospetto di un carico tumorale più esteso. Per quei pazienti con bassi valori di CA19-9 e lesioni resecabili sull’imaging preoperatorio, l’utilità e la necessità di laparoscopia per rilevare metastasi insospettate possono essere diminuite. Tuttavia, un alto valore di CA19-9 può giustificare la laparoscopia anche se la lesione appare resecabile per la cura sull’imaging preoperatorio.11

Valori di CA19-9 preoperatori inferiori correlati non solo con uno stadio patologico inferiore, ma anche con una maggiore sopravvivenza post-operatoria. Montgomery et al12 hanno riscontrato un tempo di sopravvivenza mediano più lungo di 34 mesi rispetto a 16 mesi per i pazienti con un valore preoperatorio inferiore a 1.052 U / mL (P < .018). Nello studio attuale, abbiamo riscontrato un aumento del tempo di sopravvivenza mediano di 28 mesi rispetto a 12 mesi se il valore CA19-9 preoperatorio era inferiore a 1.000 U / mL (P = .01).12 Simili a studio Nakao et al,13 nel quale tutti i 15 pazienti con preoperatoria CA19-9 valore di più di 2.000 U/mL sopravvissero meno di 24 mesi dopo la resezione, 15 pazienti nella nostra coorte con un preoperatoria CA19-9 valore di oltre 2.000 U/mL avevano una mediana postresection tempo di sopravvivenza di 14 mesi, con 12 dei 15 pazienti di soccombere alla malattia entro 15 mesi. Dobbiamo dedurre da questi dati che i pazienti con un livello di CA19-9 preoperatorio più elevato hanno maggiori probabilità di avere un carico tumorale più elevato e ridotte possibilità di sopravvivenza.

Studi multipli hanno dimostrato che una diminuzione dei livelli di CA19-9 in pazienti trattati con terapia adiuvante per la malattia non resecabile è correlata alla risposta alla terapia e ad un miglioramento della sopravvivenza.14-17 Livelli di CA19-9 non sono diminuiti dopo solo laparotomia o bypass; pertanto, una diminuzione del livello di CA19-9 postoperatorio può essere considerata il risultato di una riduzione del carico tumorale.10 Per valutare ulteriormente la relazione tra CA19-9 e il carico tumorale, abbiamo analizzato i cambiamenti frazionari dai valori CA19 – 9 pre-postoperatori per accertare se la quantificazione del decremento potesse predire la sopravvivenza. Tra i 111 pazienti, l ‘ 82% ha avuto una riduzione netta di CA19-9 dopo la resezione. Una diminuzione complessiva di CA19-9 era il miglior indice di prognosi migliorata ed era superiore a qualsiasi sottogruppo, inclusi i pazienti con la maggiore diminuzione di CA19-9. Al contrario, i pazienti il cui CA19-9 è aumentato nonostante la resezione hanno avuto un tempo di sopravvivenza mediana significativamente più breve.

In generale, valori inferiori di CA19-9 postoperatorio sono stati associati a una sopravvivenza più lunga. Dopo valutazioni univariate di diversi valori di cutoff postoperatorio di CA19-9 (Tabella 5), un valore postoperatorio di CA19-9 inferiore a 200 U/mL è risultato essere il più forte predittore postoperatorio di sopravvivenza univariata di CA19-9 quando misurato in un tempo mediano di 39 giorni dopo l’intervento. Questo è simile ai risultati dello studio di Montgomery et al, 12 in cui i pazienti che avevano un valore di CA19-9 inferiore a 180 U / mL nei primi 3 mesi dopo l’intervento chirurgico avevano una sopravvivenza migliorata. Un ulteriore miglioramento della sopravvivenza nella coorte di Montgomery et al12 è stato visto quando il CA19-9 si è normalizzato tra 3 e 6 mesi dopo l’intervento. Abbiamo anche riscontrato un miglioramento della sopravvivenza per i pazienti con CA19-9 normalizzato, ma un valore inferiore a 200 U/mL era un predittore di sopravvivenza ancora più forte sull’analisi univariata.

Infine, un modello di sopravvivenza multivariata è stato adattato utilizzando tutte le variabili cliniche e demografiche e tutti gli indicatori derivati da CA19 – 9 pre e postresezione. Gli ultimi quattro fattori predittivi della sopravvivenza nel modello multivariato includevano la diminuzione di CA19 – 9 dopo l’intervento chirurgico (P = .0005), postoperatorio CA19-9 valore inferiore a 200 U/mL (P = .0007), stadio T inferiore (P = .0008) e linfonodi negativi (P = .001). In un modello che includeva queste variabili, non c’erano ulteriori predittori di sopravvivenza statisticamente significativi (demografici o clinici). Inoltre, nessuna categorizzazione CA19-9 preoperatoria è stata in grado di migliorare significativamente il modello per la previsione della sopravvivenza.

Tutti gli studi retrospettivi presentano limitazioni e fattori confondenti. Un fattore di confusione possibile ma sconosciuto in questo studio retrospettivo è che i pazienti con valori di CA19 – 9 pre e postoperatorio possono essere ponderati verso una coorte più malata o più sana. Tuttavia, non abbiamo trovato alcuna differenza nello stadio al momento dell’operazione o nella durata della sopravvivenza nei pazienti con e senza valori di CA19 – 9 pre e postoperatorio. Un secondo problema potrebbe essere la variabilità del punto in cui è stato disegnato il CA19-9 postoperatorio, che potrebbe portare a pregiudizi se i tempi della valutazione fossero correlati alla salute in declino del paziente. Tuttavia, non abbiamo trovato prove che i tempi della valutazione postoperatoria CA19-9, relativi alla data della resezione, fossero correlati alla sopravvivenza dopo l’intervento chirurgico. Per correggere la variabilità nel tempo tra l’intervento chirurgico e la valutazione del primo valore di CA19-9 postoperatorio, abbiamo scelto di misurare la sopravvivenza come covariata variabile nel tempo dal momento della misurazione di CA19-9 post-operatorio piuttosto che dall’intervento chirurgico. Abbiamo anche valutato separatamente i 75 pazienti la cui misurazione CA19-9 è stata eseguita entro 3 mesi dall’intervento e i fattori significativi sull’analisi univariata e multivariata sono rimasti costanti. La sopravvivenza postoperatoria mediana è stata equivalente tra i due gruppi, così come la percentuale di pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante. CA19-9, indipendentemente dal punto di tempo in cui viene valutato, è un predittore significativo della sopravvivenza e può agire come un marker surrogato per la sopravvivenza.

Studi multipli adiuvanti e neoadiuvanti per l’adenocarcinoma pancreatico non hanno mostrato alcun beneficio. Numeri inadeguati per alimentare le prove e l’eterogeneità nella sopravvivenza all’interno di ogni Comitato congiunto americano sullo stadio del cancro possono contribuire ai risultati deludenti generati. L’incorporazione dei valori di CA19 – 9 può aiutare a mettere in scena i pazienti in modo più accurato per l’ingresso negli studi neoadiuvanti, e una diminuzione da CA19-9 pre-postoperatorio, così come il valore assoluto di CA19-9 postoperatorio di per sé, può contribuire a una migliore stratificazione dei pazienti per gli studi adiuvanti. I livelli di CA19-9 sembrano avere un posto utile nella pianificazione strategica per la gestione di pazienti con adenocarcinoma pancreatico e dovrebbero essere incorporati in modelli prognostici come i nomogrammi.