DISCUSIÓN
El adenocarcinoma pancreático tiene un pronóstico precario incluso para aquellos pacientes con la suerte de someterse a resección quirúrgica. Sin embargo, la supervivencia entre estos pacientes, incluso dentro del estadio, no es uniforme. Un marcador sérico con significación pronóstica independiente sería valioso para ayudar a identificar a los pacientes en el momento del diagnóstico o en el momento de la recidiva que podrían beneficiarse de una terapia más intensiva. En un intento de predecir mejor el desenlace del paciente, analizamos si CA19-9 preoperatorio en el entorno de bilirrubina normal podría predecir el estadio patológico o la supervivencia postoperatoria. También se consideraron los valores preoperatorios de CA19 – 9, el cambio porcentual de los valores preoperatorios a los valores postoperatorios de CA19-9 y los valores postoperatorios de CA19-9 en un análisis multivariado de supervivencia para determinar si los valores pre y/o postoperatorios de CA19 – 9 podían predecir la supervivencia mejor que los predictores tradicionales de supervivencia.Se ha notificado que el CA19-9 se correlaciona con la carga de la enfermedad en
.8,10 Nuestros resultados corroboran que los niveles preoperatorios de CA19-9 corresponden al estadio patológico postresección. La mediana del valor de CA19-9 para la enfermedad en estadio Ib (T1-2N0M0) en la cohorte MGH fue similar a la de los pacientes en estadio I en la cohorte Ulm notificada por Safi et al10 a 86 U/ml. Los pacientes en estadio Ia tuvieron una mediana de CA19-9 aún más baja de 21 U/ml. Sin embargo, para los pacientes con ganglios positivos (estadio IIb, T1-3N1M0), los 98 pacientes de la cohorte MGH tuvieron una mediana más baja a 163 U/ml en comparación con 215 U/ml para los 24 pacientes del estudio Ulm de Safi et al.10 Aunque estos resultados enfatizan que el valor de CA19-9 no es un predictor absoluto del estadio patológico para un paciente individual, los valores más altos de CA19-9 deberían levantar la sospecha de una carga tumoral más extensa. Para aquellos pacientes con valores bajos de CA19-9 y lesiones resecables en imágenes preoperatorias, la utilidad y la necesidad de laparoscopia para detectar metástasis insospechadas pueden disminuir. Sin embargo, un valor alto de CA19-9 puede justificar la laparoscopia incluso si la lesión parece resecable para su curación en imágenes preoperatorias.11
Valores de CA19-9 preoperatorios más bajos se correlacionaron no solo con un estadio patológico más bajo, sino también con un aumento de la supervivencia postresección. Montgomery et al12 encontraron una mediana de supervivencia más larga de 34 meses frente a 16 meses para los pacientes con un valor preoperatorio inferior a 1.052 U/ml (P < .018). En el presente estudio, encontramos un aumento de la mediana de supervivencia de 28 meses frente a 12 meses si el valor preoperatorio de CA19-9 era inferior a 1.000 U/ml (P = .01).12 Similar al estudio de Nakao et al13,en el que los 15 pacientes con un valor preoperatorio de CA19-9 superior a 2.000 U/mL sobrevivieron menos de 24 meses después de la resección, los 15 pacientes de nuestra cohorte con un valor preoperatorio de CA19-9 superior a 2.000 U/ml tuvieron una mediana de supervivencia postresección de 14 meses, con 12 de 15 pacientes que sucumbieron a su enfermedad en 15 meses. A partir de estos datos, debemos inferir que los pacientes con un nivel de CA19-9 preoperatorio más alto tienen más probabilidades de tener una mayor carga tumoral y menores probabilidades de supervivencia.
Múltiples estudios han demostrado que una disminución en el nivel de CA19-9 en pacientes que reciben terapia adyuvante para la enfermedad irresecable se correlaciona con la respuesta al tratamiento y una mejor supervivencia.14-17 Las concentraciones de CA19-9 no disminuyeron solo después de la laparotomía o el bypass; por lo tanto, se puede suponer que una disminución en la concentración de CA19-9 posoperatoria es el resultado de una reducción de la carga tumoral.10 Para evaluar más a fondo la relación entre CA19-9 y la carga tumoral, analizamos los cambios fraccionados de los valores de CA19 – 9 preoperatorios a postoperatorios para determinar si la cuantificación del decremento podría predecir la supervivencia. De los 111 pacientes, el 82% tuvo una reducción neta de CA19-9 después de la resección. Una disminución general de CA19 – 9 fue el mejor índice de mejora del pronóstico y fue superior a cualquier subgrupo, incluidos los pacientes con la mayor disminución de CA19-9. Por el contrario, los pacientes cuyo CA19-9 aumentó a pesar de la resección tuvieron una mediana de supervivencia significativamente más corta.
En general, los valores más bajos de CA19-9 en el postoperatorio se asociaron con una mayor supervivencia. Después de evaluaciones univariadas de varios valores de corte de CA19-9 posoperatorios (Tabla 5), se encontró que un valor de CA19-9 posoperatorio de menos de 200 U/ml era el predictor univariante de supervivencia de CA19-9 posoperatorio más fuerte cuando se midió en una mediana de tiempo de 39 días posoperatorios. Esto es similar a los resultados del estudio de Montgomery et al12,en el que los pacientes que tuvieron un valor de CA19-9 de menos de 180 U/mL en los primeros 3 meses después de la cirugía tuvieron una mejor supervivencia. Se observó una mejora adicional en la supervivencia en la cohorte de Montgomery et al12 cuando el CA19-9 se normalizó entre 3 y 6 meses después de la operación. También encontramos una mejor supervivencia para los pacientes con CA19-9 normalizado, pero un valor de menos de 200 U/ml fue un predictor de supervivencia aún más fuerte en el análisis univariado.
Finalmente, se ajustó un modelo de supervivencia multivariable utilizando todas las variables clínicas y demográficas, así como todos los indicadores derivados de CA19 – 9 antes y después de la resección. Los últimos cuatro factores predictivos de supervivencia en el modelo multivariado incluyeron una disminución de CA19-9 después de la cirugía (P = .0005), valor de CA19-9 postoperatorio inferior a 200 U/ml (P=.0007), etapa T inferior (P = .0008) y ganglios linfáticos negativos (P = .001). En un modelo que incluyó estas variables, no hubo predictores adicionales estadísticamente significativos (demográficos o clínicos) de supervivencia. Además, ninguna categorización preoperatoria de CA19-9 fue capaz de mejorar significativamente el modelo de predicción de supervivencia.
Todos los estudios retrospectivos tienen limitaciones y factores de confusión. Un factor de confusión posible pero desconocido en este estudio retrospectivo es que los pacientes con valores de CA19 – 9 pre y postoperatorio pueden ser ponderados hacia una cohorte más enferma o más saludable. Sin embargo, no encontramos diferencia en el estadio en el momento de la operación ni en la duración de la supervivencia en los pacientes con y sin valores de CA19 – 9 pre y postoperatorio. Un segundo problema podría ser la variabilidad del punto en el que se dibujó el CA19-9 postoperatorio, lo que podría conducir a un sesgo si el momento de la evaluación estaba relacionado con el deterioro de la salud del paciente. Sin embargo, no encontramos evidencia de que el momento de la evaluación postoperatoria CA19-9, en relación con la fecha de resección, se correlacionara con la supervivencia después de la cirugía. Para corregir la variabilidad en el tiempo entre la cirugía y la evaluación del primer valor de CA19-9 postoperatorio, optamos por medir la supervivencia como una covariable variable en el tiempo a partir del momento de la medición de CA19-9 postoperatoria en lugar de la cirugía. También evaluamos por separado a los 75 pacientes cuya medición de CA19-9 se realizó dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía, y los factores significativos en el análisis univariado y multivariado se mantuvieron constantes. La mediana de supervivencia posoperatoria fue equivalente entre los dos grupos, al igual que la proporción de pacientes que recibieron terapia adyuvante. El CA19-9, independientemente del momento en que se evalúe, es un predictor significativo de supervivencia y puede actuar como un marcador sustituto de supervivencia.
Los ensayos múltiples adyuvantes y neoadyuvantes para adenocarcinoma pancreático no han mostrado beneficio. Los números inadecuados para impulsar los ensayos y la heterogeneidad en la supervivencia dentro de cada estadio del American Joint Committee on Cancer pueden contribuir a los resultados decepcionantes generados. La incorporación de valores de CA19-9 puede ayudar a estadificar a los pacientes con mayor precisión para su ingreso en ensayos neoadyuvantes, y una disminución de CA19 – 9 preoperatorio a posoperatorio, así como el valor absoluto de CA19-9 posoperatorio per se, puede contribuir a una mejor estratificación de los pacientes para ensayos adyuvantes. Los niveles de CA19-9 parecen tener un lugar útil en la planificación estratégica para el manejo de pacientes con adenocarcinoma pancreático y deben incorporarse en modelos pronósticos como los nomogramas.