β-bloccanti
Diversi studi hanno dimostrato gravi effetti collaterali sulla funzione sessuale a causa dell’uso di (azione centrale) β-bloccanti; in particolare la disfunzione erettile (DE) e la perdita di desiderio sono stati segnalati . Uno dei meccanismi proposti con cui i β-bloccanti possono indurre disfunzione sessuale è l’inibizione del sistema nervoso simpatico, che è coinvolto nell’integrazione di erezione, emissione ed eiaculazione, nella regolazione della secrezione dell’ormone luteinizzante e nella stimolazione del rilascio di testosterone . Infatti, diversi studi hanno mostrato una depressione nei livelli di testosterone nei pazienti trattati con β-bloccanti . Al contrario, in altri studi più recenti non sono stati trovati effetti avversi significativi sulla funzione sessuale con metoprololo , propranololo, acebutulolo e atenololo . Nei pochi studi riguardanti la funzione sessuale in pazienti di sesso femminile con trattamento antipertensivo, il metoprololo sembra influenzare negativamente i punteggi dell’indice della funzione sessuale femminile (FSFI) , specialmente in confronto agli ARB che sembrano migliorare i punteggi FSFI . Dopo aver esaminato 15 studi che hanno coinvolto 35.000 soggetti, Ko et al. ha riferito che la frequenza della disfunzione sessuale con β-bloccanti era del 21,6% e del 17,5% nel gruppo placebo. Inoltre, i β-bloccanti sono stati associati ad un aumentato rischio di impotenza riportata negli uomini (RR 1,22; IC al 95% 1,05–1,41). Il rischio di sospensione a causa di una disfunzione sessuale è stato sostanzialmente aumentato (RR 4,89; IC 95% 2,98–8,03); tuttavia, l’aumento assoluto annuo del rischio di sospensione è stato solo 2 ogni 1000 pazienti (IC 95% 0-5) . Silvestri et al. ha dimostrato che la conoscenza e il pregiudizio sugli effetti collaterali dei β-bloccanti possono produrre ansia, che può influenzare la funzione erettile . Una revisione critica ha utilizzato questo studio per sostenere i loro dubbi sugli effetti collaterali sessuali dei β-bloccanti . Tutto sommato, l’ultima parola non è stata detta sull’effetto dei β-bloccanti sulla funzione sessuale, tuttavia la maggior parte degli studi su questo argomento indica effetti negativi dei β – bloccanti di prima e seconda generazione. Nella linea guida della Heart Foundation, è stato raggiunto un consenso affermando che l’ED è un prevedibile effetto negativo dei β-bloccanti . Le linee guida riguardanti la gestione della disfunzione erettile pubblicate dalla British Society for Sexual Medicine raccomandano vivamente la valutazione di routine della funzione sessuale prima dell’inizio del trattamento antipertensivo . Inoltre, se i pazienti presentano disfunzione sessuale durante il trattamento con β-bloccanti, un passaggio a Nebivololo, un nuovo bloccante β-1 di terza generazione con un maggior grado di selettività per i recettori adrenergici β-1, potrebbe essere una soluzione. Nebivolol sembra avere un rischio molto basso di effetti collaterali sessuali rispetto ad altri agenti nella sua classe . In uno studio progettato per confrontare gli effetti di metoprololo e nebivololo nel tessuto erettile (MR-NOED), nebivololo è stato anche dimostrato di migliorare significativamente la funzione erettile dei pazienti ipertesi a causa della modulazione dell’ossido nitrico . In concordanza con la recente recensione di Baumhakel et al., possiamo concludere che i β-bloccanti selettivi potrebbero compromettere la funzione erettile. Tuttavia, considerando la forte correlazione e il legame fisiopatologico tra funzione endoteliale e erettile, i beta-bloccanti con effetti benefici sull’ossido nitrico sintasi e sullo stress ossidativo possono migliorare la funzione erettile .
Diuretici
I diuretici sono considerati una delle classi più implicate per quanto riguarda la disfunzione sessuale. Sebbene il meccanismo rimanga mal definito, risultati sorprendenti rispetto al trattamento farmacologico nei pazienti ipertesi maschi sono stati ottenuti nello studio del Medical Research Council, uno studio in cieco singolo sulla base di 23.582 pazienti-anni. In questo studio la prevalenza di impotenza è stata misurata con questionari dopo 2 anni di trattamento con propranololo, bendroflumetiazide o placebo. L’impotenza è stata menzionata nel 10,1% del gruppo placebo, nel 13,2% del gruppo propranololo e nel 22,6% del gruppo bendroflumetiazide. L’incidenza di sospensione dal trattamento randomizzato a causa di impotenza (tassi per 1000 pazienti-anno) è stata di 0,89 nel gruppo placebo, 5,48 nel gruppo propranololo e 19,58 nel gruppo bendroflumetiazide. Lo studio TOMHS (The Treatment Of Mild Hypertension Study), un follow-up di 4 anni, RTC in doppio cieco in 557 uomini e 345 donne, ha dimostrato che il clortalidone alla dose di 15 mg/die può anche essere sospettato di influenzare negativamente la funzione sessuale negli uomini . Nello studio di interventi e gestione antipertensivi (TAIM), i problemi legati all’erezione sono peggiorati nel 28% dei pazienti trattati con clortalidone, nell ‘ 11% dei pazienti trattati con atenololo e nel 3% dei pazienti trattati con placebo .
Studi più piccoli hanno evidenziato idroclorotiazide e clortalidone che causano perdita di libido e DE . Tuttavia, la soddisfazione sessuale è risultata simile per il trattamento con idroclorotiazide (da sola o in associazione con atenololo) e per il trattamento più moderno con candesartan da solo o in associazione con il calcio antagonista felodipina . In uno dei pochi studi sulla funzione sessuale nelle donne, i diuretici tiazidici possono essere associati a una diminuzione della lubrificazione vaginale . Inoltre, sebbene sia un efficace agente anti-aldosterone, lo spironolattone ha la tendenza a produrre eventi avversi sessuali indesiderati; alla dose standard, la tenerezza del seno, la ginecomastia e la disfunzione erettile possono verificarsi negli uomini, mentre le anomalie mestruali possono verificarsi nelle donne in premenopausa . Questi effetti avversi sono dovuti al legame dello spironolattone con i recettori del progesterone e degli androgeni e rappresentano una ragione sostanziale per la sospensione del farmaco . Nel trattamento dell’ipertensione, rispetto allo spironolattone, l’antagonista selettivo del recettore corticoide minerale eplerenone fornisce una ridotta incidenza di ginecomastia . I diuretici risparmiatori di potassio amiloride e triamterene non sembrano influenzare la funzione sessuale .
antagonisti α-adrenergici
Poiché gli antagonisti α-adrenergici sono una terapia di prima linea per l’iperplasia prostatica benigna (BPH) ma solo agenti di seconda linea per il trattamento dell’ipertensione (doxazosina e terazosina), la maggior parte delle conoscenze sugli effetti avversi sessuali degli antagonisti α-adrenergici deriva da studi sulla BPH. Una recente revisione sistematica sull’effetto degli antagonisti α1-adrenocettori sulla funzione sessuale maschile è stata eseguita da Van Dijk et al.. Hanno dimostrato che gli antagonisti α-adrenergici usati come trattamento per l’ipertensione non sembrano influenzare negativamente il desiderio sessuale. È probabile che l’effetto netto degli antagonisti α-adrenergici sulla funzione erettile dipenda dall’equilibrio tra effetti pro-erettili nel cervello e nel pene e effetti anti-erettili come risultato dei meccanismi di abbassamento della pressione sanguigna. Un RCT di 4 anni che ha confrontato la doxazosina nel trattamento dell’ipertensione ha mostrato che gli antagonisti α-adrenergici non erano associati alla disfunzione erettile; può anche migliorare la disfunzione sessuale preesistente .
La disfunzione eiaculatoria, prevalentemente l’incapacità di eiaculare e la diminuzione del volume eiaculato, è associata a tamsulosina e silodosina, che sono antagonisti dei recettori A1A-adrenergici superselettivi. La disfunzione eiaculatoria è rara con gli antagonisti del recettore α1-adrenergico che non sono selettivi per il sottotipo del recettore A1A-adrenergico, vale a dire alfuzosina, doxazosina e terazosina . In conclusione, gli antagonisti α-adrenergici prescritti come trattamento antipertensivo di seconda linea non sembrano influenzare la funzione erettile o la funzione eiaculatoria.
Glicosidi cardiaci
In uno studio epidemiologico basato sulla comunità su 1709 uomini, analizzando i dati su più farmaci cardiovascolari, l’uso di digossina ha avuto la più alta associazione con ED completa . Il meccanismo d’azione non è completamente compreso. I primi studi collegavano la disfunzione sessuale alle alterazioni ormonali osservate con l’uso di digossina . Studi successivi non sono riusciti a confermare una relazione con l’uso di digossina e cambiamenti nei livelli di ormone sierico . Un’altra teoria proposta è l’inibizione associata alla digossina dell’attività della pompa sodica del muscolo liscio del corpo cavernoso, che promuove la contrazione corporea e impedisce il rilassamento indotto dall’ossido nitrico, portando alla DE .
ACE inibitori
Gli inibitori dell ‘enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE), in particolare captopril, sono stati associati a un miglioramento della funzione sessuale . È stato suggerito che gli effetti collaterali sessuali potenzialmente favorevoli di captopril fossero secondari al miglioramento della funzione cardiaca; tuttavia, non ci sono dati sufficienti per supportare questa ipotesi . Lo studio TOMHS ha mostrato una significativa diminuzione del tasso di attività sessuale attraverso 24 mesi negli uomini che assumevano enalapril, rispetto al placebo . Ma, in uno studio di confronto tra l’ACE inibitore lisinopril e il β-bloccante atenololo, il lisinopril ha causato solo un temporaneo declino dell’attività sessuale. Dopo 4 settimane di trattamento, il tasso di rapporti sessuali è stato ridotto, ma tendeva a recuperare con il trattamento in corso. Atenololo d’altra parte ha causato un peggioramento cronico della funzione sessuale . Il fatto che gli ACE-inibitori funzionino attraverso altri canali rispetto al sistema nervoso simpatico nell’abbassare la pressione sanguigna potrebbe in parte spiegare il loro ridotto impatto sulla funzione sessuale. Inoltre, è stato riportato che gli ACE-inibitori invertono la disfunzione endoteliale prevenendo gli effetti dell ‘angiotensina II, prolungando l’ emivita dell ‘ ossido nitrico e diminuendo la degradazione della bradichinina. Quest’ultimo è un potente stimolatore del rilascio di ossido nitrico e prostaciclina e può quindi beneficiare della funzione erettile . Si può concludere che gli ACE-inibitori non hanno alcun effetto, o possono anche avere un effetto positivo sulla funzione sessuale, ma il loro ruolo preciso rimane da chiarire.
Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB)
Diversi studi hanno dimostrato effetti benefici delle ARB sulla funzione sessuale. In uno studio cross-over che ha confrontato atenololo con valsartan, valsartan ha aumentato significativamente l’attività sessuale rispetto ad atenololo (che ha ridotto significativamente l’attività sessuale); tuttavia, queste variazioni non sono state significative rispetto al placebo . Rispetto al carvedilolo, la terapia a lungo termine con valsartan è stata significativamente associata a una migliore attività sessuale . Dusing et al. riduzione riportata della DE con miglioramento della funzione orgasmica, dei rapporti sessuali e della soddisfazione sessuale eccessiva in un gruppo di 2550 pazienti ipertesi trattati con valsartan .
L’angiotensina II è sintetizzata nel corpo cavernoso; è coinvolta nella detumescenza del corpo cavernoso e produce stress ossidativo nell’endotelio del pene, favorendo così lo sviluppo di ED .
In topi ipercolesterolemici apolipoproteina E knockout, la funzione endoteliale del corpo cavernoso come surrogato della disfunzione erettile è stata migliorata in tandem con una riduzione del carico della placca aortica mediante trattamento con ARB . Studi osservazionali hanno mostrato un aumento dell’attività sessuale in soggetti ipertesi o pazienti con sindrome metabolica trattati con un ACE inibitore o ARB rispetto a pazienti con altre terapie come i β-bloccanti . Non sono state osservate differenze tra l’uso di ramipril, telmisartan o una combinazione dei due e non vi è stata evidenza di effetti avversi di entrambi i trattamenti sulla funzione erettile . Gli effetti benefici sulla funzione sessuale sono stati confermati in uno studio su 2202 pazienti ipertesi, che hanno riportato un aumento dei rapporti sessuali a settimana quando trattati con valsartan. Un recente studio randomizzato in doppio cieco su 1549 pazienti in cui 400 partecipanti hanno ricevuto ramipril, 395 telmisartan e 381 una combinazione dei due, non è stato dimostrato alcun beneficio di ARBs sulla disfunzione erettile . È stato notato, tuttavia, che le ARB sono state aggiunte in aggiunta al precedente regime multidrug in pazienti ad alto rischio e quindi non è possibile trarre conclusioni sugli effetti della monoterapia con ARB . In recenti studi randomizzati, l ‘ uso di irbesartan dopo prostatectomia con risparmio nervoso in pazienti con normale funzione erettile preoperatoria ha dimostrato di migliorare il recupero della funzione erettile . Losartan sembrava avere effetti positivi anche sulla funzione erettile . Per quanto riguarda la funzione sessuale femminile, valsartan ha dimostrato di migliorare il desiderio sessuale e le fantasie sessuali, mentre atenololo significativamente peggiorato questi elementi . Allo stesso modo, le donne trattate con l ‘associazione irbesartan-felodipina hanno mostrato punteggi FSFI significativamente più alti rispetto a quelle trattate con l’ associazione metoprololo-felodipina .
Nel complesso, le ARB sembrano avere effetti benefici sulla funzione sessuale e, se possibile, dovrebbero essere utilizzate nel trattamento di pazienti che lamentano effetti collaterali sessuali da altri agenti cardiovascolari o in uomini con ED preesistente.
Antagonisti dei canali del calcio
Questi agenti aumentano la dilatazione e abbassano la pressione sanguigna riducendo l’ingresso di calcio nella muscolatura liscia dei vasi sanguigni . A causa di questo meccanismo d’azione, non ci si aspetta che i calcio antagonisti causino disfunzioni sessuali . Infatti, nello studio TOMHS, amlodipina non sembra influenzare la funzione sessuale, né ha fatto nicardipina, nifedipina o diltiazem in altri studi . In due studi iniziali, ginecomastia e problemi di eiaculazione si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto una terapia con calcio-antagonista, probabilmente correlati a iperprolattinemia; questo non è mai stato studiato negli studi successivi. In uno studio comparativo in doppio cieco su 451 pazienti di entrambi i sessi, i pazienti sono stati assegnati al trattamento con il calcio-antagonista amlodipina o con l’ACE-inibitore enalapril per 50 settimane dopo un run-in placebo di 4 settimane. La funzione sessuale non era diversa tra i due gruppi . Presi insieme, i dati disponibili suggeriscono che gli antagonisti dei canali del calcio non hanno un effetto dannoso sulla funzione sessuale.
Statine (inibitori della reduttasi 3-idrossi-3-metilglaril-coenzima A)
Il colesterolo è il precursore biochimico per il testosterone. Uno studio sperimentale e un RCT hanno mostrato una riduzione del testosterone negli uomini che utilizzano una statina, sebbene l’effetto medio sia modesto . Gli studi in piccoli campioni o con dosi di statine più basse non hanno mostrato cambiamenti significativi nei livelli medi di testosterone . Uno studio in vitro ha dimostrato effetti delle statine sulla sintesi del testosterone testicolare umano e negli animali sono stati osservati effetti sulla morfologia e sulla funzione delle cellule di Leydig dopo la somministrazione di statine . In uno studio prospettico osservazionale tra 93 uomini è stato suggerito che la DE dopo la terapia con statine è più probabile nei pazienti con grave disfunzione endoteliale a causa di fattori di rischio cardiovascolare stabiliti, tra cui età, fumo e diabete . D’altra parte, le statine sono state segnalate per migliorare la funzione erettile quando le coorti non avevano altri fattori di rischio cardiovascolare accettare per ED non trattata . Inoltre, le statine sembrano aumentare gli effetti benefici del sildenafil attraverso i benefici della funzione endoteliale . Questi benefici della funzione endoteliale possono contare sugli effetti antiossidanti delle statine , che chiaramente predominano sugli effetti pro-ossidanti . Nel complesso, le prove dimostrano che le statine possono avere un effetto benefico sulla funzione erettile perché gli effetti benefici sembrano essere più potenti degli effetti negativi sul livello di testosterone .