I Dette nummeret Av Onkologi gir Levy Og kolleger en omfattende gjennomgang av bronkioloalveolært karsinom , med fokus på behandling av denne sjeldne sykdommen, som representerer 4% av alle lungekreft. Definisjonen av BAC ble revidert Av Verdens Helseorganisasjon (WHO) i 2004, med endringer i diagnostiske kriterier og klassifisering. BAC ble definert som et adenokarsinom i lungen som vokser på lepidisk måte langs alveolar septa uten invasjon av stroma, blodkar eller pleura. BAC er delt inn i tre typer: nonmucinous, mucinous, og blandet.
på grunn AV sjeldenhet AV BAC og den siste endringen i definisjonen, er risikofaktorer knyttet til utviklingen AV BAC dårlig forstått. Røyking har ikke alltid vært antatt å være en risikofaktor FOR BAC. 30% av PASIENTENE MED BAC er aldri røykere, sammenlignet med 15% av pasientene med adenokarsinom og 5% av pasientene med squamouscellekarsinom. Imidlertid har case control studier vist en sammenheng MELLOM BAC og intensiteten av sigarettrøyking. Det er også paradokset at ikke-mucinøs BAC, som er mer utsatt FOR EGFR-mutasjon, er mer signifikant forbundet med røykevaner enn mucinøs BAC, som er mer utsatt for k-ras-mutasjon.
Jaagsiekte Sau Retrovirus (JSRV) er a-retrovirus som er svært smittsomt hos sau og som induserer lavgradige svulster som ligner BAC. Denne observasjonen førte til hypotesen om at det samme viruset kunne knyttes til menneskelig BAC. Imidlertid har molekylære studier i human BAC ikke vært i stand til å bekrefte denne hypotesen, og på dette tidspunktet finnes det ingen overbevisende bevis for en slik kobling.
Pulmonale medfødte cystiske luftveismisdannelser antas å være de eneste forløperlesjonene for mucinøs BAC; disse forekommer vanligvis hos unge voksne. Type 1 medfødt cystisk adenomatoid misdannelse er den vanligste misdannelsen av lungen og er ofte lokalisert i de nedre lobene; dette er den eneste typen luftveismisdannelse som presenterer som intracystiske mucinøse celleklynger som ligner mucinøs BAC og som har samme differensieringsprofil. Videre begrunner den høye frekvensen Av k-ras-mutasjoner og tap av heterozygositet og/eller mikrosatellittendringer ved p16-lokus i disse lesjonene deres vurdering som mucinøse bac-forløpere. Arrdannelse fra andre lungesykdommer og yrkeseksponeringer kan også være ansvarlig for BAC.
BAC er generelt ikke veldig symptomatisk og er forbundet med en langsom vekst og progresjon og en god prognose. BAC-funksjoner i blandet adenokarsinom er også konsekvent forbundet med en god prognose. En nylig studie viste at det nye tnm-staging-systemet kan gjenspeile prognosen for BAC mer nøyaktig enn det forrige systemet.
den mer vanlige ikke-mucinøse BAC utvikler seg fra terminale respiratoriske celler (type II pneumocytter og Clara-celler). 45% av pasientene som demonstrerer EGFR-mutasjoner-og en enda høyere prosentandel gjør Det i Asiatiske populasjoner. Prognosen for ikke-mucinøs BAC er bedre enn for den mindre vanlige mucinøse bac, som er avledet fra metaplasi av bronkiolarepitel og som presenterer hyppigere som et pneumonisk-type infiltrat, med hyppige k-ras-mutasjoner (i omtrent 30% av tilfellene). Nylig ble mucinous BAC rapportert i en 22 år gammel mann med Peutz-Jeghers syndrom. Denne autosomale dominante arvelige lidelsen er relatert TIL EN stk11 / LKB1 germline mutasjon. Molekylære studier av pasientens BAC viste tap av heterozygositet I REGIONEN STK11. Inaktiverende somatiske mutasjoner AV STK11 er beskrevet i primære humane lungeadenokarsinomer og i en mindre prosentandel av plateepitelkarsinomer. SELV OM egfr-og STK11-mutasjoner vanligvis utelukker hverandre, kan STK11-mutasjoner forekomme samtidig med k-ras-mutasjoner. Disse observasjonene reiser spørsmålet om STK11S potensielle rolle i patogenesen av mucinøs BAC.
om multifokal BAC er klonal opprinnelse er et spørsmål som det for øyeblikket ikke er noe definitivt svar på. Multifokaliteten av lungeknuter kan skyldes enten spredning av ondartede celler fra primærtumoren eller synkron utvikling av multifokale uavhengige lesjoner. Å skille mellom disse to mulighetene har viktige terapeutiske og prognostiske implikasjoner. To nyere studier har undersøkt klonaliteten av multifokal BAC ved å studere synkrone eller metakronøse lesjoner. I den første studien undersøkte forfatterne 56 lungeknuter som presenterer som grunnglassopasitet hos 24 pasienter. Hos 75% av pasientene hadde flere lesjoner en heterogen genetisk status( dvs. en kombinasjon AV BÅDE EGFR-og K-ras-mutasjoner); disse funnene favoriserer en hypotese av multifokale uavhengige lesjoner. I den andre studien, som er basert på en analyse av 17 tilfeller av sekvensielle bac-relaterte adenokarsinomer hos pasienter som ikke hadde blitt behandlet MED egfr tyrosinkinasehemmere, foreslår forfatterne 3 forskjellige hypoteser: ingen signifikant EGFR-evolusjon for en enkelt klon( dvs. den samme mutasjonen som finnes i sekvensielle tumorprøver), noe som indikerer påfølgende sykdomsprogresjon; genetiske endringer FRA mutant TIL villtype EGFR, som tyder på multifokale lesjoner; eller en bytte fra villtype TIL mutant EGFR, et scenario som ikke tillater noen konklusjon. Vi er enige med forfatterens konklusjon om at når flere lesjoner dukker opp etter radikal reseksjon av BAC-relatert kreft, bør sekvensielle tumorprøver innhentes for å bidra til å definere etterfølgende behandlingsstrategi.
Molekylære profileringsstudier med fokus PÅ BAC er knappe. Tre seminal studier ved hjelp av høy tetthet oligonukleotid arrays å studere lunge adenokarsinom transkriptome ble publisert tidlig på 2000-tallet. disse studiene viste at adenokarsinomer var heterogene, i stand til å bli klassifisert i tre eller fire underkategorier; en eller to av disse underkategorier ble beriket I BAC (dvs. adenokarsinomer MED BAC funksjoner) og ble assosiert med en forbedret prognose. Disse studiene ble imidlertid publisert før 2004. Forfatterne av en meta-analyse av disse tre studiene (som ble publisert i 2006) oppgir at histologien ikke var sentralt gjennomgått, og at det derfor ikke var mulig å skille ren BAC fra adenokarsinom med BAC-egenskaper. Nyere studier ved hjelp av 2004 klassifisering har bekreftet at ren BAC og blandet adenokarsinomer ble beriket i en av klyngene; men disse studiene inkluderte bare en håndfull tilfeller av ren BAC. Bare en studie evaluerte nøye de genomiske forskjellene mellom ikke-mucinøs bac og blandet type adenokarsinom med BAC-egenskaper, som avgrenset AV WHO 2004-definisjonen. Forfatterne identifiserte 113 gener som best differensierte ikke-mucinøs BAC fra adenokarsinom med BAC-egenskaper, og korrelativ genuttrykksanalyse viste at en høy prosentandel av disse var markører av dårlig prognose i tidlig stadium adenokarsinom-ie, PDCD6 og TERT. En nøye klinisk, radiologisk, og patologisk beskrivelse av prøvene som inngår i slike høy gjennomstrømning profilering studier er nøkkelen til fremgang i vår forståelse av lunge adenokarsinomer og BAC.
siden 1984, året for den første beskrivelsen Av K-ras-mutasjoner i lungekreft, og 2004, året for oppdagelsen AV egfr-aktiverende mutasjoner, har det blitt gjort mye fremgang i å identifisere viktige onkogene drivere hos både røykere og aldri-røykere med lungeadenokarsinomer (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4-fusjon, PI3KCA, PDGFR-forsterkning, ROS-fusjon, K – ras hos røykere; OG EGFR, K-ras, HER2, alk-EML4 fusjon i aldri-røykere).. Høy gjennomstrømning mutasjonsanalyse samt den raske utviklingen av dyp sekvensering av cellelinjer og humane svulster vil være medvirkende til å fylle kunnskapsgapet med hensyn til svulster med ukjente onkogene drivere, selv om resultatene av slike studier vil trolig påvirke en liten brøkdel av pasientene. Data tyder på at karsinomer kan inneholde flere, delvis redundante mutasjoner, kanskje i forskjellige klonale populasjoner, i stedet for å være avhengige av et enkelt onkogen. Identifisering av tilbakevendende drivermutasjoner i små populasjoner vil kreve sekvensering av mange prøver. Et nylig eksempel er identifikasjonen AV NKX2-1 på 14q13. 3, som ble funnet å være forsterket og å være en ny kandidat proto-onkogen i ca 12% av 528 lungeadenokarsinomer analysert med single-nukleotid polymorfisme arrays. Samarbeid for å inkludere homogene kohorter av sjeldne, men veldefinerte kliniske og patologiske enheter , som mucinous BAC eller nonmucinous BAC, i storskala sekvenseringsstudier kan bidra til tolkningen av den eksponentielle mengden data som genereres. Integrerende analyser ved hjelp av data generert av ulike teknologier for å profilere ulike elementer i cellen vil også være avgjørende i denne forbindelse. Til slutt er hver svulst sannsynligvis unik, selv innenfor en gitt type og subtype. Å forstå settet av endringer på det enkelte pasientnivå vil forhåpentligvis lette utøvelsen av personlig medisin.
Finansiell Avsløring: forfatterne har ingen betydelig økonomisk interesse Eller andre forhold til produsentene av noen produkter eller leverandører av noen tjeneste nevnt i denne artikkelen.
1. Raz DJ, Han B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveolar karsinom: en gjennomgang. Clin Lungekreft. 2006;7:313-22.
2. Jørgensen WD, Jørgensen K, Jørgensen WA, et al. Utvikling konsepter i patologi og computertomografi avbildning av lunge adenokarsinom og bronkioloalveolar karsinom. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Kliniske trekk ved bronkioloalveolært karsinom med nye histologiske og iscenesettelsesdefinisjoner. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Forholdet mellom bronkioloalveolært karsinom og tobakk. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. Mucinous og nonmucinous bronchioloalveolar carcinoma og røyking. Er J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lungekreft i aldri røykere-en annen sykdom. Nat Rev Kreft. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. Bronchioloalveolar karsinom i medfødt cystisk adenomatoid misdannelse av lunge. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Brown PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveolar karsinom som oppstår i langvarige lungecyster. Thorax. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Mucinøse celler i type 1 pulmonal medfødt cystisk adenomatoid misdannelse som mucinøse bronkioloalveolære karsinomforløpere. Er J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranelj, West HL. Bronchioloalveolar karsinom: saken for to sykdommer. Clin Lungekreft. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa A, Sima CS, et al. Et graderingssystem av lungeadenokarsinomer basert på histologisk mønster er prediktivt for tilbakefall av sykdom i stadium i svulster. Er J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herb A, Arens N, Friedl W, et al. Bronkioloalveolært karsinom: en ny kreft I Peutz-Jeghers syndrom. Lungekreft. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. Patogenese av lungekreft signalveier: veikart for terapier. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. En integrert genomisk analyse av lungekreft avslører tap AV DUSP4 I EGFR-mutante svulster. Onkogen. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Epidermal vekstfaktorreseptormutasjon og patologisk-radiologisk korrelasjon mellom flere lungeknuter med grunnglassopasitet skiller multisentrisk opprinnelse fra intrapulmonal spredning. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang XN, Et al. Genetisk utvikling av epidermal vekstfaktorreseptor i adenokarsinom med en bronkioloalveolær karsinomkomponent. Clin Lungekreft. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Genomiske markører for ondartet progresjon i lungeadenokarsinom med bronkioloalveolære egenskaper. Proc Natl Acad Sci Usa 2008;105:10155-60.
18. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, Et al. Genuttrykk profiler forutsi overlevelse av pasienter med lunge adenokarsinom. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. J. b. a., J. W. G., Et al. Klassifisering av humane lungekarsinomer ved mRNA-uttrykksprofilering avslører forskjellige adenokarsinomunderklasser. Proc Natl Acad Sci Usa 2001; 98: 13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya Og, Schluens K, et al. Mangfold av genuttrykk i adenokarsinom i lungen. Proc Natl Acad Sci Usa 2001; 98: 13784-9.
21. Jørgensen DN, Monti S, Parmigiani G, et al. Genuttrykk profilering avslører reproduserbare humane lungeadenokarsinom subtyper i flere uavhengige pasientkohorter. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Lungeadenokarsinom: modifikasjon AV 2004 WHO blandet subtype for å inkludere den viktigste histologiske subtype antyder korrelasjoner mellom papillære og mikrokapillære adenokarsinom subtyper, EGFR mutasjoner OG genuttrykk analyse. Er J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. T. t., Tomida S, Yatabe Y, et al. Expression profil-definert klassifisering av lunge adenokarsinom viser nært forhold til underliggende store genetiske endringer og klinisk atferd. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Jørgensen E, Martin-jørgensen D, Jørgensen EP, et al. Malign aktivering Av et k-ras onkogen i lungekarsinom, men ikke i normalt vev hos samme pasient. Science. 1984;223:661-4.
25. A. m. w., Miller V., K. M., et al. EGF-reseptorgenmutasjoner er vanlige ved lungekreft fra «aldri røykere» og er forbundet med følsomhet av svulster for gefitinib og erlotinib. Proc Natl Acad Sci Usa 2004;101:13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatiske mutasjoner påvirker nøkkelveier i lungeadenokarsinom. Natur. 2008;455:1069-75.
27. Jy, Shepherd FA, Hirsh V, Et al. Molekylære prediktorer for utfall med gefitinib og docetaksel i tidligere behandlet ikke-småcellet lungekreft: data fra den randomiserte FASE III INTEREST-studien. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaksel i tidligere behandlet ikke-småcellet lungekreft (INTEREST): en randomisert fase III studie. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al. Mutasjonsspekteret avslørt av parrede genomsekvenser fra en lungekreftpasient. Natur. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Karakteriserer kreftgenomet i lungeadenokarsinom. Natur. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Ulike somatiske mutasjonsmønstre og veiendringer i humane kreftformer. Natur. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr., et al. BATTLE trial (Biomarker-integrerte Tilnærminger Til Målrettet Terapi For Lungekreft Eliminering): tilpasse terapi for lungekreft. I: Proceedings av Det 101. Årlige Møtet I American Association For Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstrakt LB-1.