Prostaglandiner: Grunnleggende Kjemi og Handling | GLOWM

Prostaglandiner utviser et bredt spekter av biologiske effekter, og deres handlinger er blant de mest varierte av noen naturlig forekommende forbindelser. Til tross for denne observasjonen viser denne gruppen lipider en markert struktur-aktivitetsspesifisitet, som hovedsakelig bestemmes av syklopentanonrings-substitusjoner og graden av umetning av prostansyre-sidekjedene. Den cellulære responsen på prostaglandiner medieres av deres interaksjon med plasmamembranreseptorer.

PG-reseptorer ble opprinnelig klassifisert på grunnlag av funksjonelle aktiviteter av naturlige og syntetiske agonister, og antagonister ble klassifisert i følgende kategorier: DP, EP, FP, IP og TP. Det første bokstaven angir prostaglandintypen, Og bokstaven P står for » prostanoid.»30 senere bekreftet studier ved bindingsanalyse og molekylær kloning tilstedeværelsen av forskjellige reseptortyper, samt tre eller fire subtyper AV EP (EP1–4). Plasmamembranprostaglandinreseptorer tilhører superfamilien Av G-proteinkoblede reseptorer preget av syv transmembrane-spente regioner.31 Intracellulære andre budbringere av prostaglandinreseptorer inkluderer cAMP, proteinkinase C og kalsium.30,31 de forskjellige reseptorene viser bemerkelsesverdig spesifisitet for eicosanoid, med minst en 100-fold preferanse for liganden. Ved høye konsentrasjoner interagerer PGE2 og PGF2a med DP-reseptoren; på samme måte vil PGF2A aktivere EP-reseptoren, MENS PGD2 og PGE2 vil interagere MED FP-reseptoren ved høye konsentrasjoner. De fleste vev inneholder en blanding av reseptorer, som synes å være grunnlaget for de ofte motsatte effektene av et bestemt prostaglandin ved forskjellige doser.

Prostaglandins Rolle i Gonadotropinsekresjon

Nylige data som impliserer en fysiologisk rolle prostaglandiner i reguleringen av Gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) sekresjon har blitt publisert.32,33 en rekke rapporter tyder nå på at prostaglandiner, spesielt PGE2, utøver stimulerende påvirkninger på gonadotropinfrigivelse, en effekt som ser ut til å være formidlet av en handling på hypothalamusnivået. PGE2 har vist seg å stimulere frigivelsen Av GnRH fra hypothalamus, og forbehandling av dyr med antisera for å nøytralisere endogen GnRH forhindrer PGE2-indusert frigivelse AV LH.34 I TILLEGG SYNES PGE1 og PGE2 å være de mest potente stimulatorene for veksthormonfrigivelse fra dyrkede adenohypofyseceller.35 PGB, PGA1, PGA2, PGB2, PGF1 og PGF2 er også aktive stimulatorer, men effektene er ikke sett ved fysiologiske doser. Generelt synes prostaglandiner ikke å stimulere gonadotropinsekresjon ved en direkte virkning på hypofysen.

Ytterligere bevis som tyder på at prostaglandiner kan påvirke gonadotropinsekresjon (ved å virke direkte på hypothalamus), leveres fra studier med prostaglandinsyntetasehemmere, som indometacin, som tilsynelatende reduserer gonadotropinsekresjon.36 at prostaglandiner virker ved hjelp av hypotalamiske frigjørende faktorer, er tydelig på grunnlag av to observasjoner:

1. Forbehandling av hunn-og hannrotter med antiserum til LH-frigjørende hormon (LHRH) svekket EVNEN TIL PGE2 (100 mg per rotte) til å øke lh-sekresjonen.36
2. Direkte ADMINISTRASJON av pge2 inn i ventrikkelen i hjernen til rotten etterlignet den intravenøse effekten av prostaglandiner på stimulering av gonadotropinsekresjon.36

Ytterligere funn gir overbevisende støtte til konseptet OM AT PGE2 virker på nivået av median eminens for å fremkalle frigjøring av LHRH. Denne påstanden er ytterligere bekreftet ved funn at median eminense vev inneholder større mengder endogene prostaglandiner enn basal hypothalamus regioner. Data fra in vitro inkubasjoner av median eminensfragmenter fra hannrotter har vist at noradrenalin og dopamin stimulerer SAMTIDIG frigivelse AV LHRH og PGF2a. Denne effekten blokkeres av indometacin, noe som tyder på at intraneuronalt produserte prostaglandiner er mediatorer av katekolamin-stimulert LHRH-frigivelse. Disse interessante funnene diskuteres mer detaljert I en gjennomgang Av Ojeda og medarbeidere.36

Eggløsning Og Prostaglandiner

etter oppdagelsen at indometacin Og aspirin (inhibitorer av prostaglandinsyntese) kunne blokkere eggløsning, 33, 37 ble det foreslått at prostaglandiner var involvert i ovariefollikulær rupturprosess. Denne påstanden ble ytterligere styrket av funnet at intraovarian injeksjon Av PGF2a antiserum også hemmet eggløsning.38 det er nå en betydelig mengde bevis som indikerer at follikulær prostaglandindannelse er forbedret under eggløsning, og at denne høyden er avhengig av gonadotropiner.39

midcycle surge av gonadotropiner stimulerer follikulær eicosanoid biosyntese av en cAMP-mediert prosess som er avhengig av genaktivering, men uavhengig av steroidogenese. LH ser ut til å være det dominerende fysiologiske hypofysegonadotropin som er ansvarlig for induksjon av eggløsning, og det synes sannsynlig at EFFEKTEN AV LH på follikulær ruptur kan medieres av leukocytter som utskiller proteolytiske enzymer, oksygenradikaler og prostaglandiner. Indometacin, for eksempel, vil blokkere eggløsning normalt indusert av store doser av humant choriongonadotropin in vivo. Prostaglandiner kan mediere de stimulerende effektene AV LH på «ovulatoriske enzymer», som protease eller kollagenase.40 det er også mulighet for at prostaglandiner kan fremkalle en kontraktil respons i follikkelveggen,41 som nå er kjent for å inneholde kontraktile elementer, som myosin og aktin. 42 og det er tydelig at sekresjon av dette proteinet er forbundet med LH-indusert økning i follikulær prostaglandinbiosyntese, selv om det har blitt påpekt at disse to hendelsene kanskje ikke er gjensidig avhengige. En mulig mekanisme for prostaglandinvirkning ved follikulær ruptur er vist i Figur 6.

Rolle Prostaglandiner I Luteal Funksjon: Luteolyse Og Menstruasjon

mekanismen som den menneskelige corpus luteum regres 10 til 12 dager etter dannelsen er et mysterium. Siden tidlig funn At PGF2a var luteolytisk i rotte og mange andre subprimate arter,43 en stor forskningsinnsats har blitt gjort for å undersøke muligheten for menstrual regulering Med PGF2a.PGF2a induserer funksjonell regresjon av corpus luteum ved en reseptormediert prosess, uavhengig først av endringer i ovarial eller luteal blodstrøm.32 I løpet av minutter tapper PGF2a askorbinsyre, 44 kobler den okkuperte lh-reseptoren fra adenylatsyklase, og reduserer transporten av gonadotropin fra kapillærene til lutealcellen.

en gjennomgang av relevant litteratur avslører mange motstridende rapporter om effekten Av PGF2a hos mennesker. Noen studier har registrert forbigående nedgang I sirkulerende nivåer Av progesteron Av PGF2a, 45 selv om andre studier har unnlatt å demonstrere en slik effekt i normalt eggløsning kvinner.46,47 i lys av eksistensen Av antatte pgf2a-reseptorer i det humane corpus luteum,48 ble det begrunnet at mangelen på luteolyse med intravenøse infusjoner Av PGF2a kanskje skyldtes rask lungemetabolisme. Etterfølgende studier med direkte injeksjon Av PGF2a i det humane corpus luteum induserte progesteronavbrudd, hvor nadir sammenfalt med utbruddet av tidlig menstruasjon.49 disse funnene tyder på at endogene ovarieprostaglandiner (eller et annet luteolytisk middel) kan være nødvendig for luteal regresjon. Dette synes mulig i lys av observasjonen at menneskelig lutealfunksjon ser ut til å være uavhengig av livmorkontroll, da verken hysterektomi50 eller medfødt fravær av livmor, skjede eller eggleder påvirker ovariesyklisitet.51 Human luteal vev er sikkert i stand til å produsere prostaglandiner, som vist ved in vitro eksperimenter 52; forsøk på å korrelere økte pgf2a nivåer i eggstokken med luteal regresjon i sen lutealfasen har imidlertid ikke vært vellykket.53 det ser ut til at den eneste gangen ovarian PGF2a produksjonen er forbedret i den menneskelige menstruasjonssyklusen, er kort tid etter eggløsning.54 det er imidlertid også tydelig at konsentrasjonene Av PGF2a alltid er høyere i ovarialt stromalt vev gjennom tidlige, midtre og sene luteale faser.

i motsetning til effektene Av PGF2a in vivo, har in vitro-studier vist både forbigående og vedvarende luteolytiske effekter i humant lutealvev.55,56,57 det er generell enighet om at en tidlig hendelse I pgf2a-indusert luteolyse er opphevelsen av gonadotropin-sensitiv cAMP-produksjon avledet fra studier i rottekorpus luteum.58,59 denne opphevelsen skyldes sannsynligvis en direkte hemming av adenylcyklase ved økning i intracellulær Ca2+.60 Nyere bevis fra nevrovitenskapsområdet indikerer at prostaglandiner stimulerer frigivelsen av intracellulær Ca2+ ved å øke hydrolysen av fosfoinositol til diacylglycerol og inositoltrifosfat.61 I Samsvar med funn i laboratoriedyr ble det vist at regresjon av humant corpus luteum også er forbundet med tap AV LH-reseptorer.62

det er velkjent at det nylig dannede corpus luteum av mange arter er ildfast mot den lytiske virkningen Av PGF2a63; denne observasjonen ser også ut til å strekke seg til det menneskelige corpus luteum.64 Henderson Og McNatty65 foreslo At pgf2a-reseptorer i det nylig dannede corpus luteum på en eller annen måte kan maskeres av okkuperte LH-reseptorer, og at gradvis dissosiasjon AV LH fra sin reseptor kan øke følsomheten av corpus luteum Til PGF2a. En alternativ hypotese ble tilbudt av andre etterforskere, 65 som antyder at følsomheten av det humane corpus luteum til PGF2a kan være avhengig av ovarialt noradrenalinnivå, som øker i lutealfasen. Denne økningen i katekolaminer ser ut til å tillate den antigonadotrope effekten Av PGF2a på humant corpus luteum.66

Prostaglandiner I Livmoren

I Motsetning til myometrium, som hovedsakelig produserer PGI2, produserer ikke-gravid endometrium overveiende PGF2a og PGE2. Syntesen av prostaglandiner er større i kjertelepitelet enn i stroma i endometrium, og i sekretorisk fase enn i den proliferative fasen av syklusen.67,68 Både PGF2a og PGE2, gjennom deres interaksjon med spesifikke reseptorer, er kjent for å stimulere myometriell kontraktilitet, noe som fører til en økning i intracellulær Ca2+. En slik mekanisme av prostaglandin-indusert uterin hyperkontraktilitet har vært involvert i patogenesen av primær dysmenorrhea. Forhøyede Nivåer Av pgf2a og PGE2 er identifisert i endometrium og menstruasjonsvæske hos kvinner med dysmenorrhea, og antiprostaglandinmidler har vist seg å resultere i en markert reduksjon i smerte hos disse pasientene.

Ulike prostaglandiner produseres Også I livmorhalsen, og reseptorsteder for BÅDE PGE og PGF er tilstede i livmorhalsen.69 den økte produksjonen av prostaglandiner, eller deres lokale administrasjon, er forbundet med cervikal modning hos gravide kvinner.69

Prostaglandiner Og Fødsel

en rekke observasjoner indirekte impliserer involvering av prostaglandiner i fødsel. Det er for eksempel kjent at administrering av indometacin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, som aspirin, forlenger svangerskapet.69 videre er prostaglandiner, spesielt PGF2a, kjent for å være potente stimulatorer av livmorkontraktilitet og indusere sykliske sammentrekninger av gravid livmor. Forhøyede prostaglandinkonsentrasjoner er forbundet med utbruddet av spontan arbeid hos mennesker. Videre er tidsperioden før utbruddet av sammentrekninger preget av plasma PGF2a nivåer som tilsvarer de av ikke-gravide kvinner. Immunisering mot PGF2a forsinker også utbruddet av fødsel.70 Prostaglandiner brukes nå til å indusere tidlig arbeid og abort; faktisk er prostaglandin det valgte stoffet for å utføre midtrimesteraborter.69,71

basert på omfattende studier på sau, ser det ut til at prostaglandiner syntetisert lokalt i livmoren initierer arbeidskraft ved direkte å virke på myometrium for å fremme livmor sammentrekninger. En reduksjon i lokal, placenta progesteron, kombinert med en økning i østrogen, resulterer I frigjøring Av Ca2+ fra lysosomer som har blitt skjøre. Denne Ca2 + – frigjøringen stimulerer prostaglandinsyntese ved å øke fosfolipaseaktiviteten. Oksytocin ser ut til å lette, i stedet for å initiere, østrogen og progesteron effekter.72 føtale membraner, decidua vera og myometrium kan alle delta i dannelsen av prostaglandiner.73,74

et nylig forslag er at prostaglandinproduksjon av intrauterint vev er tonisk hemmet under menneskelig graviditet, og at slik inhibering gradvis fjernes som termin tilnærminger. Selv om mekanismene som påvirker tonisk inhibering av prostaglandinsyntese ikke er fastslått, har flere antifosfolipase peptider blitt funnet i human placenta, amnion, 75 og chorion.76 En annen mulighet er at prostaglandinsyntese stimuleres parallelt med fjerning av syntesehemming. Potensielle signaler for økt syntese av prostaglandiner er flere vekstfaktorer og blodplateaktiverende faktor. Føtal lunge og nyrevev utskiller blodplateaktiverende faktor, som er i stand til å stimulere prostaglandinproduksjon ved human amnion.77

Prostaglandiner Og Ductus Arteriosus

opprettholdelse av åpenhet (avslapning av vasodilatasjon) av ductus arteriosus er avgjørende for å kontrollere oksygenering av vev i fosteret. Etter fødselen blir ductus arteriosus normalt innsnevret eller mister sin patency. Mekanismen som denne lukningen oppstår er uklar, selv om blodoksygenspenning antas å være en viktig faktor (Fig. 7). Den primære funksjon av ductus arteriosus hos fosteret er å opprettholde en viss grad av venstre-til-høyre arteriell blod shunting, og dermed kontrollere mengden av venøs retur til lungene. Lukking av ductus ved termin er en viktig fysiologisk prosess som, hvis ufullstendig, fører til respiratorisk nød og cyanose / hypoksi-syndromer som er ansvarlige for den høye morbiditeten og dødeligheten hos mange premature spedbarn som lider av patent ductus arteriosus. Av denne grunn er det stor interesse for mekanismen (e) for å kontrollere ductus arteriosus-funksjonen. Denne interessen er spesielt akutt innen prostaglandinforskning, der det nå er en betydelig mengde bevis som tyder på involvering av prostaglandiner i å kontrollere ductus arteriosus patency på sikt.

dette beviset er basert på følgende serie observasjoner:

ductus arteriosus hos fosteret med kardiopulmonal forringelse og hyalinmembransykdom kan lukkes ved administrering av prostaglandinsyntetasehemmere.78
Indometacin kan indusere sammentrekning av det hypoksiske karet, som demonstrert av dets effekter hos dyr på kort sikt.79
Administrasjon AV PGE2 (OG PGE1) induserer avslapping (tap av patency) av isolerte føtale lam ductus arteriosus preparater (sirkulære strimler)i et lavt oksygenmiljø (PO2 mindre enn 14 mmHg).80

det synes sannsynlig at prostaglandiner I e-serien, sammen med prostaglandinantagonister og prostaglandinsyntetaseblokkere (aspirin), kan vise seg å være ønskelig ikke-kirurgisk behandling for premature spedbarn med potensielt dødelig patent ductus arteriosus. Nyere bevis tyder på en balanse mellom ductus patency og innsnevring som opprettholdes ved syntese av dilaterende prostaglandiner (PGI2 OG PGE2) og constricting prostaglandin (TXA2). I lammefosteret syntetiserer både ductus arteriosus OG lungen PGI2 OG PGE2; så, som begrepet nærmer seg, skifter lungen mot txa2-syntese.81 Ytterligere informasjon om prostaglandin involvering i kontroll av ductus arteriosus funksjon er tilgjengelig.82