Factor XIII deficiëntie
Factor XIII is een transglutaminase-enzym met meerdere rollen, waarbij het in staat is eiwitten in het plasma, de vasculaire matrix, endotheelcellen, bloedplaatjes en monocyten te cross-linkeren. Naast het handhaven van normale hemostase, speelt FXIII een rol bij atherosclerose, wondgenezing, ontsteking en zwangerschap (Hsieh en Nugent, 2010).
Factor XIII circuleert in plasma als een tetrameereiwit. Het heeft twee katalytische a-subeenheden en twee niet-katalytische B-subeenheden of dragersubeenheden (Schwartz et al., 1973). De helft van de totale hoeveelheid factor XIII in volbloed bevindt zich in de bloedplaatjes (McDonagh et al., 1969). Intracellulaire factor XIII-A2 wordt opgeslagen als homodimer. Wanneer het vrijkomt, combineert het met factor XIII-B2 om het tetrameercomplex (factor XIII-A2B2) te vormen, dat de nieuw gevormde stolsel stabiliseert door fibrinefibrillen te cross-linken evenals bloedplaatjes te cross-linken aan von Willebrand factor, factor V en fibrinogeen (Nagy et al., 2009). Factor XIII-A bevat de activeringsplaats van het enzym en wordt gesynthetiseerd door hematopoëtische cellen en hepatocyten (Wolpl et al., 1987). Factor XIII-B voorkomt proteolytische afbraak en inactivatie van factor XIII-A2. Factor XIII-B wordt voornamelijk geproduceerd in de lever (Wolpl et al., 1987).
Factor XIII wordt geactiveerd door trombineafsplitsing van de A-subeenheden. In tegenstelling tot plasmafactor XIII-activering, hangt de activering van bloedplaatjesfactor XIII af van hoge niveaus van intracellulair Ca2+, wat een nietproteolytische conformatie verandering van factor XIII in actieve vorm veroorzaakt. Geactiveerde factor XIII-A2 kruist vervolgens fibrine (Pisano et al., 1968).
naast fibrine kruist factor XIII talrijke andere moleculen die betrokken zijn bij hemostase en antifibrinolyse, zoals alpha2-antiplasmine (a2-AP), PAI-2 en TAFI (Lorand, 2001), evenals von Willebrand factor, factor V, vitronectine, vinculine, myosine en actine (Anwar en Miloszewski, 1999). Plasma factor XIII bindt aan glycoproteïne lIb / IlIa op bloedplaatjes en alfa (v)bèta 3-integrine op endotheelcellen (Dardik et al., 2002). FXIII speelt ook een rol in wondgenezing door bindende eiwitten fibronectine en collageen (Ariens et al., 2002). Factor XIII-A2 wordt ook geproduceerd in de placenta waar het een belangrijke rol speelt bij placenta adhesie (Asahina et al., 2007).
Factor XIII-deficiëntie is een zeldzame autosomaal recessieve bloedingsstoornis met een incidentie van 1 op de 1-3 miljoen personen (Ichinose, 2001). De meeste patiënten met factor XIII-deficiëntie hebben mutaties in het factor XIII-A-Gen (F13A). De meeste mutaties zijn missense mutaties, die onregelmatige vouwen en instabiliteit van het veranderde eiwit veroorzaken (Hsieh en Nugent, 2010). In het gen factor XIII-B (F13B) zijn zeer weinig mutaties beschreven.
patiënten met ernstige FXIII-deficiëntie (<1%) vertonen bloedingen in de gewrichten of weke delen, spontane intracraniale bloedingen, slechte wondgenezing en spontane abortussen. Meer dan de helft van de patiënten (57%) heeft subcutane bloedingen, gevolgd door vertraagde navelstrengbloedingen (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). De incidentie van intracraniale bloedingen is 25-35%. Postoperatieve bloedingen 24-48 uur later worden vaak gezien bij patiënten met factor XIII-deficiëntie als gevolg van vroege fibrinolyse als gevolg van zwakke fibrine cross-linking. Heterozygote patiënten met mildere deficiënties vertonen ecchymosen en mucosale bloedingen.
homozygote congenitale FXIII-deficiëntie kan het gevolg zijn van defecten in F13A (type 2-defect) of F13B (type 1-defect). Patiënten met type 2 (factor XIII-A) deficiëntie hebben een veel grotere bloedingsneiging ten opzichte van patiënten met type 1 deficiëntie (ontbrekende factor XIII-B). Het verschil is toe te schrijven aan de bewaarde intracellulaire factor XIII-A bij patiënten met type 1.
verworven factor XIII-deficiëntie is gemeld bij verschillende ziekten als gevolg van een verminderde synthese of een verhoogde consumptie van factor XIII. leverziekte is de belangrijkste oorzaak van een verminderde factor XIII-productie, terwijl inflammatoire aandoeningen zoals inflammatoire darmziekte of sepsis een verhoogde lokale proteolytische degradatie van factor XIII kunnen veroorzaken (Board et al., 1993). Bepaalde geneesmiddelen (isoniazide, penicilline en fenytoïne) zijn geassocieerd met de ontwikkeling van remmers van factor XIII (Tosetto et al., 1993).
aangezien de vorming van stolsels normaal is bij patiënten met factor XIII-deficiëntie, zijn standaard screeningstests, zoals PT, aPTT, fibrinogeengehalte, bloedplaatjestelling en bloedingstijd, normaal. De diagnose kan worden gesteld aan de hand van kwalitatieve tests voor de factor XIII-functie met behulp van de oplosbaarheid van stolsels in 5 M ureum en 1% monochloorazijnzuur; deze test is echter alleen gevoelig bij extreem lage concentraties (<1-3%) (Anwar en Miloszewski, 1999). Bevestigende kwantitatieve tests kunnen worden uitgevoerd met behulp van in de handel verkrijgbare enzymtests of immunoassay van de A-subeenheid.Een levenslange therapie zou noodzakelijk zijn om bloedingscomplicaties, miskramen en vooral levensbedreigende intracraniale bloedingen te voorkomen. De behandeling bestaat uit vervangingstherapie, die kan worden bereikt met factor XIII-concentraat (Fibrogammin P of Corifact; CSL Behring, Marburg, Duitsland), cryoprecipitaat of plasmaproducten. De lange halfwaardetijd van endogene factor XIII (variërend van 7 tot 13 dagen) maakt vervanging elke 4-6 weken mogelijk. De typische dosis is 40 IE kg-1 factor XIII concentraat, één zak cryoprecipitaat per 10-20 kg, of plasmaproducten 10 ml kg−1. Factor XIII-vervanging is cruciaal tijdens de zwangerschap en de plasmaspiegels van factor XIII-A moeten boven 10% worden gehouden om spontane abortus te voorkomen (Kadir et al., 2009). De halfwaardetijd van factor XIII-A concentraat neemt af tot 1,8 dagen in de late zwangerschap (zwangerschap van 32 weken) (Kadir et al., 2009). Tijdens de bevalling wordt een boosterdosis aanbevolen om plasma factor XIII-niveaus van 30% te bereiken om bloedingscomplicaties te voorkomen (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.