informatie over Consumentengeneeskunde

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Tenofovir DF en emtricitabine behoren tot de farmacotherapeutische groep nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers (ATC-code: J05AF30).

werkingsmechanisme.

Tenofovir DF is een acyclisch nucleosidefosfonaat diester-analoog van adenosinemonofosfaat. Tenofovir DF vereist initiële diesterhydrolyse voor omzetting in Tenofovir en daaropvolgende fosforylaties door cellulaire enzymen om tenofovirdifosfaat te vormen. Tenofovirdifosfaat remt de activiteit van HIV-1 reverse transcriptase door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyadenosine 5′-trifosfaat en, na incorporatie in DNA, door beëindiging van de DNA-keten. Tenofovirdifosfaat is een zwakke remmer van DNA-polymerasen α, β en mitochondriaal DNA-polymerase γ van zoogdieren.

Emtricitabine.

Emtricitabine, een synthetisch nucleoside-analoog van cytidine, wordt gefosforyleerd door cellulaire enzymen om emtricitabine-5′ – trifosfaat te vormen. Emtricitabine 5 ‘- trifosfaat remt de activiteit van de HIV-1 reverse transcriptase door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxycytidine 5’-trifosfaat door te worden opgenomen in nieuw viraal DNA, wat resulteert in ketenbeëindiging. Emtricitabine-5 ‘ – trifosfaat is een zwakke remmer van DNA-polymerase α, β, ε en mitochondriaal DNA-polymerase γ van zoogdieren.

antivirale activiteit in vitro.

Tenofovir DF plus emtricitabine.

in combinatiestudies waarin de in vitro antivirale activiteit van tenofovir en emtricitabine samen werd geëvalueerd, werden synergistische antivirale effecten waargenomen. Additieve tot synergistische effecten werden waargenomen in combinatiestudies met proteaseremmers, integrase strand transfer remmers en met nucleoside en non-nucleoside analoog remmers van HIV-1 reverse transcriptase.

Tenofovir DF.

de in vitro antivirale activiteit van tenofovir tegen laboratorium-en klinische isolaten van HIV-1 werd beoordeeld in lymfoblastoïde cellijnen, primaire monocyt/ macrofaagcellen en perifere bloedlymfocyten. De IC50-waarden (50% remmende concentratie) voor tenofovir lagen tussen 0,04-8,5 micromolair. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Bovendien is aangetoond dat tenofovir in vitro actief is tegen HIV-2, met een vergelijkbare potentie als waargenomen tegen HIV-1.

Emtricitabine.

de in vitro antivirale activiteit van emtricitabine tegen laboratorium-en klinische HIV-isolaten werd beoordeeld in lymfoblastoïde cellijnen, de Magi-CCR5-cellijn en mononucleaire cellen in perifeer bloed. De IC50-waarde voor emtricitabine lag tussen 0,0013-0,64 micromolair (0,0003-0,158 microgram/mL). In geneesmiddelencombinatiestudies met emtricitabine met nucleoside reverse transcriptaseremmers (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabine, AZT), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (delavirdine, efavirenz, nevirapine) en proteaseremmers (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) werden additieve tot synergistische effecten waargenomen. Emtricitabine vertoonde in vitro antivirale activiteit tegen HIV-1 clades A, C, D, E, F en G (IC50-waarden varieerden van 0,007-0,075 micromolair) en vertoonde stamspecifieke activiteit tegen HIV-2 (IC50-waarden varieerden van 0,007-1,5 micromolair).Profylactische activiteit in een niet-menselijk primaatmodel van HIV-transmissie.

Emtricitabine en Tenofovir DF.

de profylactische activiteit van de combinatie van dagelijks oraal emtricitabine en Tenofovir DF werd geëvalueerd in een gecontroleerd onderzoek met makaken die gedurende 14 weken eenmaal per week werden geïnoculeerd met SIV/HIV-1 chimerisch virus (SHIV) aangebracht op het rectale oppervlak. Van de 18 controledieren raakten er 17 besmet na een mediaan van 2 weken. 4 van de 6 dieren die dagelijks werden behandeld met oraal emtricitabine en Tenofovir DF bleven daarentegen niet geïnfecteerd en de twee infecties die wel optraden werden significant uitgesteld tot 9 en 12 weken en vertoonden een verminderde viremie. Een M184I-expressieve FTC-resistente variant verscheen bij 1 van de 2 makaken na 3 weken aanhoudende blootstelling aan het geneesmiddel.

Antihepatitis B virusactiviteit in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir remt de HBV-productie in HepG2 2.2.15 met een IC50-waarde van 1,1 micromolair.

Emtricitabine.

Emtricitabine remt de HBV-productie tegen laboratoriumstammen van HBV met IC50-waarden tussen 0,01 en 0,04 micromolair.

geneesmiddelresistentie.

Tenofovir DF.

HIV-1-isolaten met verminderde gevoeligheid voor tenofovir zijn in vitro geselecteerd. Deze virussen vertoonden een k65r-mutatie in reverse transcriptase en vertoonden een 2-4-voudige vermindering van de gevoeligheid voor tenofovir. Daarnaast is een k70e-substitutie in HIV-1 reverse transcriptase geselecteerd door tenofovir en resulteert dit in een lage verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, Tenofovir en lamivudine.

Tenofovirresistente HIV-1-isolaten zijn ook teruggevonden bij sommige patiënten die werden behandeld met tenofovir DF in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Bij niet eerder behandelde patiënten die gedurende 144 weken met Tenofovir DF + lamivudine + efavirenz werden behandeld, vertoonden virale isolaten van 8/47 (17%) patiënten met virologisch falen een verminderde gevoeligheid voor tenofovir. Bij niet eerder behandelde patiënten die gedurende 144 weken met emtricitabine (Emtriva) + Tenofovir DF (Viread) + efavirenz werden behandeld, vertoonde geen van de HIV-isolaten van 19 patiënten die op resistentie werden geanalyseerd, een verminderde gevoeligheid voor tenofovir of de aanwezigheid van de k65r-mutatie. Bij eerder behandelde patiënten vertoonden 14/304 (4,6%) van de met Tenofovir DF behandelde patiënten met virologisch falen een verminderde gevoeligheid voor tenofovir. Genotypische analyse van de resistente isolaten toonde de k65r mutatie aan in het HIV-1 reverse transcriptase gen.

Emtricitabine.

Emtricitabine-resistente HIV-isolaten zijn in vitro geselecteerd. Genotypische analyse van deze isolaten toonde aan dat de verminderde gevoeligheid voor emtricitabine geassocieerd was met een mutatie in het HIV reverse transcriptase gen bij codon 184, wat resulteerde in een aminozuursubstitutie van methionine door valine of isoleucine (M184V/I).
Emtricitabine-resistente HIV-isolaten zijn teruggevonden bij sommige patiënten die met emtricitabine alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld. In een klinische studie, virale isolaten van 37.5% van de niet eerder behandelde patiënten met virologisch falen vertoonde een verminderde gevoeligheid voor emtricitabine. Genotypische analyse van deze isolaten toonde aan dat de resistentie te wijten was aan M184V/I mutaties in het HIV reverse transcriptase gen. In een tweede studie bij nog niet eerder behandelde patiënten liet genotypering van virale isolaten van 2/12 (17%) patiënten de ontwikkeling zien van de M184V/I-mutatie.

iprex-onderzoek.

in een klinisch onderzoek met HIV-1 seronegatieve proefpersonen (zie klinische onderzoeken) werden bij 48 proefpersonen in de Truvada-groep en 83 proefpersonen in de placebogroep die tijdens het onderzoek met HIV-1 besmet raakten, geen aminozuursubstituties waargenomen die geassocieerd waren met resistentie tegen emtricitabine of tenofovir. Er werd vastgesteld dat tien personen HIV-1 geïnfecteerd waren op het moment van inschrijving. De M184V / I-substituties geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine werden waargenomen bij 3 van de 10 proefpersonen (2 van de 2 in de Truvada-groep en 1 van de 8 in de placebogroep). Een van de twee proefpersonen in de Truvada-groep had bij opname in de studie wildtype virus en ontwikkelde de M184V-substitutie 4 weken na opname in de studie. Het andere onderwerp had onbepaalde weerstand bij inschrijving maar bleek de m184i substitutie 4 weken na inschrijving te hebben.

Partners PrEP trial.

In een klinisch onderzoek bij HIV-1 seronegatieve patiënten (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, klinische onderzoeken) werden bij 12 proefpersonen in de Truvada-Groep, 15 proefpersonen in de Viread-groep en 51 proefpersonen in de placebogroep geen varianten waargenomen die aminozuursubstituties tot expressie brengen die geassocieerd zijn met resistentie tegen emtricitabine of tenofovir. Er werd vastgesteld dat veertien personen met HIV-1 geïnfecteerd waren op het moment van opname in de studie (3 in de Truvada-groep, 5 in de Viread-groep en 6 in de placebogroep). Een van de drie proefpersonen in de Truvada-groep die bij inschrijving met wildtype-virus was geïnfecteerd, selecteerde een M184V-expressie-virus in week 12. Twee van de vijf onderwerpen in de Viread groep had tenofovir resistente virussen die op het moment van seroconversie; één onderwerp besmet met wild-type virus bij inschrijving ontwikkelde een K65R vervanging door de week 16, terwijl het tweede onderwerp had het virus om de combinatie van D67N en K70R vervangingen op seroconversie week 60, hoewel baseline virus was niet genotyped en het is onduidelijk of de weerstand ontstond of werd doorgegeven. Na inclusie hadden 4 proefpersonen (2 in de Viread-groep, 1 in de Truvada-groep en 1 in de placebogroep) virus met K103N-of V106A-substituties, die een hoge mate van resistentie tegen NNRTI ‘ s geven, maar niet in verband zijn gebracht met tenofovir of emtricitabine en mogelijk aanwezig zijn geweest in het infecterende virus.

kruisresistentie.

kruisresistentie tussen bepaalde reverse transcriptaseremmers is herkend.

Tenofovir DF.

de k65r-en K70E-substituties kunnen ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteren in verminderde gevoeligheid voor deze middelen plus abacavir, didanosine, emtricitabine, tenofovir en lamivudine. Patiënten met HIV-1 die drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Tam ‘ s) tot expressie brachten, waaronder de m41l-of L210W-mutatie voor reverse transcriptase, vertoonden een verminderde gevoeligheid voor Tenofovir DF. Multinucleoside-resistent HIV-1 met een t69s-mutatie met dubbele insertie in de reverse transcriptase vertoonde een verminderde gevoeligheid voor tenofovir.

Emtricitabine.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1 met de k103n-mutatie geassocieerd met resistentie tegen NNRTI ‘ s was gevoelig voor emtricitabine.

klinische onderzoeken.

klinisch onderzoek 934, waarin de veiligheid en werkzaamheid van Emtriva en Viread in combinatie met efavirenz bij niet eerder behandelde volwassenen werd aangetoond, ondersteunt het gebruik van Truvada-tabletten voor de behandeling van HIV-1-infectie. Aanvullende ondersteunende gegevens zijn afkomstig uit studie 903, waarin lamivudine (3TC) en tenofovir in combinatie werden gebruikt bij niet eerder behandelde volwassenen. In klinische studie 303 vertoonden Emtriva en lamivudine vergelijkbare patronen in werkzaamheid, veiligheid en resistentie als onderdeel van multidrugschema ‘ s. Zie voor aanvullende informatie over deze onderzoeken de productinformatie van Viread en Emtriva. Het iprex-onderzoek en het Partner PrEP-onderzoek ondersteunen het gebruik van Truvada om het risico op HIV-1 te helpen verminderen.

Truvada.

studie 934: Emtriva + Viread + efavirenz vergeleken met Combivir ( lamivudine / zidovudine) + efavirenz.

studie 934 is een gerandomiseerd, open-label, actief-gecontroleerd multicenteronderzoek waarin twee verschillende doseringsschema ‘ s bij 511 antiretroviraal-naïeve HIV-1-geïnfecteerde patiënten werden vergeleken. De patiënten werden gerandomiseerd om Emtriva + Viread toegediend in combinatie met efavirenz of Combivir (lamivudine/ zidovudine) toegediend in combinatie met efavirenz te krijgen. Voor patiënten die gerandomiseerd waren om Emtriva + Viread te krijgen, werden de twee geneesmiddelen gedurende de eerste 96 weken individueel toegediend en vervolgens overgezet op Truvada (vaste dosiscombinatie) gedurende week 96 tot 144, ongeacht voedsel.
Voor inclusie in de studie, antiretrovirale behandeling naïeve volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met een plasma HIV-RNA groter dan 10.000 exemplaren/mL, moet een geschatte glomerulaire filtratie snelheid, zoals gemeten door de Cockcroft-Gault-methode van ≥ 50 mL/min, voldoende haematologic functie, hepatische transaminasen en alanine aminotransferasen ≤ 3 ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dL, serum amylase ≤ 1.5 ULN en serum fosfor ≥ 2.2 mg/dL. Inclusief uitsluitingscriteria: een nieuwe AIDS definiërende aandoening die wordt gediagnosticeerd binnen 30 dagen (behalve op basis van CD4-criteria), lopende therapie met nefrotoxische geneesmiddelen of middelen die een interactie hebben met efavirenz, zwangerschap/ borstvoeding, een voorgeschiedenis van klinisch significante nier – / botziekte of maligne ziekte anders dan Kaposi-sarcoom of basaalcelcarcinoom, of een levensverwachting van minder dan één jaar. Als efavirenz gepaard gaat met toxiciteit voor het centraal zenuwstelsel, kan efavirenz worden vervangen door nevirapine. Patiënten die na week 48 of 96 niet het oorspronkelijk toegewezen behandelingsschema kregen en tijdens het vervolgonderzoek van 30 dagen, kwamen niet in aanmerking om door te gaan tot respectievelijk week 96 of 144.

patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 38 jaar (spreiding 18 tot 80), 86% was man, 59% was blank en 23% was zwart. De gemiddelde CD4-celtelling bij aanvang was 245 cellen/mm3 (bereik 2 tot 1191) en de mediane Plasma HIV-1 RNA bij aanvang was 5,01 log10 kopieën / mL (bereik 3,56 tot 6,54). Patiënten werden gestratificeerd naar CD4-telling bij baseline (< of ≥ 200 cellen / mm3); 41% had CD4-celtellingen < 200 cellen/mm3 en 51% van de patiënten had een uitgangswaarde van de virale last > 100.000 kopieën / mL. Tabel 14 geeft de behandelresultaten na 48 en 144 weken voor patiënten die bij aanvang geen resistentie tegen efavirenz hadden.
in dit onderzoek was Emtriva + Viread in combinatie met efavirenz statistisch significant beter dan lamivudine/ zidovudine in combinatie met efavirenz wat betreft de primaire en secundaire eindpunten: het bereiken en behouden van HIV-1 RNA < 400 kopieën/mL gedurende 48 en 144 weken (Tabel 14). Het verschil in het percentage responders tussen de Emtriva + Viread groep en de Combivir groep was 11,4%, en de 95% BI was 4,3% tot 18,6% (p = 0,002) in week 48 en een verschil van 12,9% (95% BI was 4,2% tot 21,6%, p = 0,004) in week 144.
gedurende 48 weken behandeling bereikten en behielden 80% en 70% van de patiënten in respectievelijk de Emtriva + Viread en de lamivudine/ zidovudine-arm hiv-1 RNA < 50 kopieën/mL. Het verschil in het percentage responders tussen de Emtriva + Viread groep en de Combivir groep was 9,1%, en de 95% BI was 1,6% tot 16,6% (p = 0.021) in week 48. Het percentage patiënten dat na 144 weken behandeling reageerde was hoger in de Truvada-groep (64%) in vergelijking met de Combivir-groep (56%); p = 0,082, een verschil van 8,1% en het 95% – BI was -0,8% tot 17,0%.
de gemiddelde toename ten opzichte van de uitgangswaarde van het aantal CD4-cellen was 190 cellen/mm3 en 312 cellen/mm3 voor de Emtriva + Viread + efavirenz-arm, en 158 cellen/mm3 en 271 cellen/mm3 voor de Combivir + efavirenz-arm (p = 0,002 en p = 0,088) in respectievelijk week 48 en week 144.
Resistentieanalyse werd uitgevoerd op HIV-isolaten van alle patiënten met > 400 kopieën/mL HIV-1 RNA in week 144 tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel of na het overschakelen van de behandeling. Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de k103n-mutatie, was de meest voorkomende vorm van resistentie die zich in beide behandelingsgroepen ontwikkelde. Resistentie tegen efavirenz trad op bij 68% (13/19) geanalyseerde patiënten in de Truvada-groep en bij 72% (21/29) geanalyseerde patiënten in de Combivir-groep. De M184V-mutatie, geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine en lamivudine, ontwikkelde significant minder bij de geanalyseerde patiënten in de Truvada-groep 11% (2/19) vergeleken met de geanalyseerde patiënten in de Combivir-groep, 34% (10/29). Twee patiënten in de Combivirgroep ontwikkelden analoge thymidine-mutaties, in het bijzonder d67n-of K70R-mutaties in het reverse transcriptase-gen. Geen enkele patiënt in beide behandelingsgroepen ontwikkelde de k65r-mutatie, die geassocieerd is met een verminderde gevoeligheid voor Viread.

iprex-onderzoek.

het iprex-onderzoek was een gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd multinationaal onderzoek naar Truvada bij 2499 HIV-seronegatieve mannen of transgendervrouwen die seks hebben met mannen en met aanwijzingen voor een hoog risico op HIV-1-infectie. Bewijs van hoog risico gedrag omvat een van de volgende gevallen die tot zes maanden voor de screening van het onderzoek zijn gemeld: geen condoomgebruik tijdens anale geslachtsgemeenschap met een HIV-1 positieve partner of een partner met onbekende HIV-status; anale geslachtsgemeenschap met meer dan 3 sekspartners; uitwisseling van geld, geschenken, onderdak of drugs voor anale seks; seks met mannelijke partner en diagnose van seksueel overdraagbare infecties; geen consistent gebruik van condooms met sekspartner waarvan bekend is dat ze HIV-1 positief zijn.
alle proefpersonen kregen maandelijks HIV-1-testen, risicovermindering, condooms en behandeling van seksueel overdraagbare infecties. Van de 2499 geïncludeerde patiënten kregen er 1251 Truvada en 1248 placebo. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was 27 jaar, 5% was Aziatisch, 9% zwart, 18% blank en 72% Spaans/ Latino.
proefpersonen werden gedurende 4237 persoonsjaren gevolgd. De primaire uitkomstmaat voor het onderzoek was de incidentie van gedocumenteerde HIV-seroconversie. Aan het einde van de behandeling werd bij 131 proefpersonen een opkomende HIV-1-seroconversie waargenomen, waarvan 48 in de Truvada-groep en 83 in de placebogroep, hetgeen wijst op een risicovermindering van 42% (95% BI: 18% tot 60%).
in een post-hoc casuscontroleonderzoek van plasma-en intracellulaire geneesmiddelconcentraties bij ongeveer 10% van de proefpersonen bleek de risicoreductie het grootst te zijn bij proefpersonen met aantoonbaar intracellulair tenofovir. De werkzaamheid was daarom sterk gecorreleerd met therapietrouw.

Partners PrEP trial.

de Partners PrEP-studie was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd 3-armig onderzoek uitgevoerd bij 4758 serodiscordante heteroseksuele paren in Kenia en Uganda om de werkzaamheid en veiligheid van TDF (N = 1589) en FTC/TDF (N = 1583) versus (parallelle vergelijking) placebo (N = 1586) te evalueren bij het voorkomen van HIV-1-acquisitie door de niet-geïnfecteerde partner.
alle proefpersonen kregen maandelijks HIV-1-testen, evaluatie van therapietrouw, beoordeling van seksueel gedrag en veiligheidsevaluaties. Vrouwen werden ook maandelijks getest op zwangerschap. Vrouwen die tijdens het onderzoek zwanger werden, werden tijdens de zwangerschap en tijdens de borstvoeding onderbroken. De niet-geïnfecteerde partnerpersonen waren voornamelijk Mannelijk (61-64% in de groepen van de studiegeneesmiddelen) en hadden een gemiddelde leeftijd van 33-34 jaar.

na 7827 persoonsjaren follow-up werden 82 HIV-1-seroconversies gemeld, met een algemeen waargenomen serocidentiepercentage van 1,05 per 100 persoonsjaren. Van de 82 seroconversies traden 13 en 52 op bij partnerpatiënten gerandomiseerd naar respectievelijk Truvada en placebo. Twee van de 13 seroconversies in de Truvada-arm en drie van de 52 seroconversies in de placebo-arm traden op bij vrouwen tijdens onderbrekingen van de behandeling tijdens de zwangerschap. De risicoreductie voor Truvada ten opzichte van placebo was 75% (95% BI: 55% tot 87%). In een post-hoc casuscontroleonderzoek naar plasmaspiegels van geneesmiddelen bij ongeveer 10% van de proefpersonen bleek de risicoreductie het grootst te zijn bij proefpersonen met aantoonbaar plasma-tenofovir. De werkzaamheid was daarom sterk gecorreleerd met therapietrouw.

Viread (tenofovir).

het bewijs van het voordeel van Viread is gebaseerd op analyses van plasma HIV-1 RNA-spiegels en CD4-celtellingen in gecontroleerde studies met Viread bij niet eerder behandelde volwassenen en bij eerder behandelde volwassenen.

eerder behandelde patiënten.

studie 907: tenofovir + standaard achtergrondtherapie (SBT) vergeleken met placebo + SBT.

studie 907 was een 24 weken durend dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek met Viread, toegevoegd aan een stabiel achtergrondregime van antiretrovirale middelen bij 550 eerder behandelde patiënten. Na 24 weken geblindeerde studiebehandeling kregen alle patiënten die de studie voortzetten, nog eens 24 weken open-label Viread aangeboden. Patiënten hadden een gemiddelde CD4-celtelling bij aanvang van 427 cellen / mm3 (bereik 23-1.385), mediane Plasma HIV RNA bij aanvang van 2.340 (bereik 50-75. 000) kopieën/mL en de gemiddelde duur van eerdere HIV-behandeling was 5,4 jaar. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 42 jaar, 85% was man en 69% was blank, 17% Zwart en 12% Spaans.
veranderingen ten opzichte van baseline in log10 kopieën / mL plasma HIV-1 RNA spiegels in de tijd tot week 48 worden weergegeven in Figuur 1.
het percentage patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/mL en de resultaten van patiënten gedurende 48 weken zijn samengevat in Tabel 15.Na 24 weken behandeling was er een hoger percentage patiënten in de Viread-arm in vergelijking met de placebo-arm met HIV RNA < 50 kopieën/mL (respectievelijk 19% en 1%). De gemiddelde verandering in absolute CD4-tellingen in week 24 was +12 cellen/mm3 voor de tenofovirgroep en -5 cellen/mm3 voor de placebogroep. De gemiddelde verandering in absolute CD4-tellingen in week 48 was +4 cellen/mm3 voor de Viread-groep.

niet eerder behandelde patiënten.

onderzoek 903: Viread + lamivudine + efavirenz vergeleken met stavudine + lamivudine + efavirenz.

gegevens gedurende 144 weken zijn gerapporteerd voor studie 903, een dubbelblinde, actief gecontroleerde multicenter studie waarin Viread (300 mg eenmaal daags) toegediend in combinatie met lamivudine en efavirenz werd vergeleken met d4T, lamivudine en efavirenz bij 600 antiretroviraal-naïeve patiënten. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 36 jaar (spreiding 18-64), 74% was man, 64% was blank en 20% was zwart. De gemiddelde CD4-celtelling bij aanvang was 279 cellen / mm3 (bereik 3-956) en de mediane Plasma HIV-1 RNA bij aanvang was 77.600 kopieën/mL (bereik 417-5.130.000). Patiënten werden gestratificeerd naar baseline HIV-1 RNA en CD4 telling. Drieënveertig procent van de patiënten had een uitgangswaarde van de virale last > 100.000 kopieën/mL en 39% had een CD4-celtelling < 200 cellen / mm3. De behandelingsresultaten tot en met 144 weken worden weergegeven in Tabel 16.
het bereiken van plasma HIV-1 RNA-concentraties van minder dan 400 kopieën/mL in week 144 was vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen voor de populatie gestratificeerd bij baseline op basis van HIV-1 RNA-concentratie (≤ of > 100.000 kopieën/mL) en CD4-celtelling (< of ≥ 200 cellen/mm3). Na 144 weken behandeling bereikten respectievelijk 62% en 58% van de patiënten in de Viread-en d4T-arm bevestigde HIV-1 RNA < 50 kopieën/mL en behielden deze. De gemiddelde toename van het aantal CD4-cellen ten opzichte van de uitgangswaarde was 263 cellen/mm3 voor de Viread-arm en 283 cellen/mm3 voor de d4T-arm.
het deel van de patiënten dat bevestigde HIV RNA < 400 bereikte en behield met behulp van de intent to treat-analyse gedurende 144 weken behandeling in studie 903 wordt weergegeven in Figuur 2.
genotypische analyses van patiënten met virologisch falen toonden aan dat de ontwikkeling van efavirenz-en lamivudine-geassocieerde mutaties het vaakst en zonder verschil tussen de behandelingsarmen optrad. De k65r-mutatie trad op bij 8 patiënten in de Viread-arm en bij 2 patiënten in de D4T-arm. Van de 8 patiënten die K65R ontwikkelden in de Viread-arm gedurende 144 weken, traden er 7 op in de eerste 48 weken van de behandeling en de laatste in week 96. Van deze patiënten bereikten 5/8 patiënten vervolgens een volledige virologische controle (< 50 kopieën/mL) na het overschakelen op nieuwe regimes met een proteaseremmer in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers gedurende een mediaan van 155 weken follow-up. Uit zowel genotypische als fenotypische analyses was er geen bewijs voor andere routes van resistentie tegen Viread.

genotypische analyses van Viread bij patiënten met eerdere antiretrovirale therapie (studie 902 en 907).

de virologische respons op de behandeling met Viread is geëvalueerd met betrekking tot het virale genotype bij baseline (n = 222) bij eerder behandelde patiënten die deelnamen aan de onderzoeken 902 en 907. In beide studies had 94% van de geëvalueerde deelnemers HIV-isolaten bij aanvang die ten minste één NRTI-mutatie vertoonden. Deze omvatten resistentiemutaties geassocieerd met zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F of K219Q/e/N), de lamivudine/ abacavir geassocieerde mutatie (M184V) en andere. Bovendien had de meerderheid van de beoordeelde deelnemers mutaties geassocieerd met PI-of NNRTI-gebruik. De virologische respons bij patiënten in de substudie genotype was vergelijkbaar met de totale resultaten in de onderzoeken 902 en 907.
verschillende verkennende analyses werden uitgevoerd om het effect van specifieke mutaties en mutatiepatronen op de virologische uitkomst te evalueren. Beschrijvingen van numerieke verschillen in HIV RNA respons worden weergegeven in Tabel 17. Vanwege het grote aantal potentiële vergelijkingen werden geen statistische tests uitgevoerd.
verschillende gradaties van kruisresistentie tegen Viread van reeds bestaande zidovudine geassocieerde mutaties werden waargenomen en bleken af te hangen van het aantal en het type mutaties. Met Viread behandelde patiënten bij wie het HIV 3 of meer met zidovudine geassocieerde mutaties vertoonde, waaronder de m41l of L210W reverse transcriptase mutatie, vertoonden een verminderde respons op de Viread-therapie; deze responsen waren echter nog steeds verbeterd in vergelijking met placebo. De aanwezigheid van de d67n -, K70R -, t215y/F-of k219q/E/N-mutatie leek de respons op de Viread-therapie niet te beïnvloeden. De HIV RNA responsen per aantal en type baseline zidovudine geassocieerde mutaties worden weergegeven in Tabel 17.
In de in het protocol gedefinieerde analyses was de virologische respons op Viread niet verminderd bij patiënten met HIV die de lamivudine/ abacavir geassocieerde M184V-mutatie tot expressie brachten. In afwezigheid van met zidovudine geassocieerde mutaties vertoonden patiënten met de M184V-mutatie die Viread kregen a -0.84 log10 kopieën / mL afname van hun HIV RNA in vergelijking met placebo. In de aanwezigheid van met zidovudine geassocieerde mutaties had de M184V mutatie geen invloed op de gemiddelde HIV RNA respons op de Viread behandeling. De HIV-1 RNA-respons bij deze patiënten was blijvend tot en met week 48.

er waren beperkte gegevens over patiënten die bij aanvang enkele primaire nucleoside reverse transcriptaseremmermutaties en multidrugresistente mutaties tot expressie brachten. Echter, patiënten met mutaties op K65R (N = 6) of L74V zonder zidovudine geassocieerde mutaties (N = 6) bleken een verminderde virologische respons op Viread te hebben.
de aanwezigheid van ten minste één HIV-proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptaseremmermutatie bij baseline leek de virologische respons op Viread niet te beïnvloeden. Kruisresistentie tussen Viread en HIV-proteaseremmers is onwaarschijnlijk vanwege de verschillende betrokken enzymdoelen.

fenotypische analyses van Viread bij patiënten met eerdere antiretrovirale therapie (studie 902 en 907).

de virologische respons op de behandeling met Viread is geëvalueerd met betrekking tot het fenotype bij baseline (n = 100) bij eerder behandelde patiënten die deelnamen aan de onderzoeken 902 en 907. Fenotypische analyse van baseline HIV van patiënten in onderzoeken 902 en 907 toonde een correlatie aan tussen baseline gevoeligheid voor Viread en respons op Viread therapie. Tabel 18 geeft een samenvatting van de HIV RNA respons op basis van Viread gevoeligheid bij baseline.

eerder behandelde patiënten.

onderzoek 303: emtricitabine eenmaal daags + stabiele achtergrondtherapie (SBT) vergeleken met lamivudine tweemaal daags + SBT.

Studie 303 werd een 48 weken durende, open-label, actief gecontroleerde studie naar het vergelijken van emtricitabine (200 mg eenmaal daags) voor lamivudine, in combinatie met d4T of zidovudine en een protease remmer of NNRTI in 440 patiënten die werden op een lamivudine met triple antiretrovirale medicatie voor minimaal 12 weken voorafgaand aan de studie vermelding en had HIV-RNA ≤ 400 kopieën/mL.
patiënten werden gerandomiseerd 1:2 om de behandeling met lamivudine voort te zetten (150 mg tweemaal daags) of om over te schakelen op emtricitabine (200 mg eenmaal daags). Alle patiënten bleven hun stabiele achtergrondbehandeling volgen. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 42 jaar (spreiding 22-80), 86% was man, 64% Blank, 21% Afro-Amerikaans en 13% Spaans. Patiënten hadden een gemiddeld aantal CD4-cellen bij aanvang van 527 cellen/mm3 (bereik 37-1.909) en een mediaan Plasma HIV RNA bij aanvang van 1,7 log10 kopieën / mL (bereik 1,7-4,0). De mediane duur van eerdere antiretrovirale therapie was 27,6 maanden. De behandelingsresultaten gedurende 48 weken worden weergegeven in Tabel 19.
de gemiddelde toename ten opzichte van de uitgangswaarde van het aantal CD4-cellen was 29 cellen/mm3 voor de emtricitabine-arm en 61 cellen/mm3 voor de lamivudine-arm.

niet eerder behandelde patiënten.

studie 301A: emtricitabine eenmaal daags + didanosine eenmaal daags + efavirenz eenmaal daags vergeleken met stavudine tweemaal daags + didanosine eenmaal daags + efavirenz eenmaal daags.

studie 301A was een dubbelblind, actief gecontroleerd multicenteronderzoek van 48 weken waarin emtricitabine (200 mg eenmaal daags) toegediend in combinatie met didanosine en efavirenz werd vergeleken met d4T, didanosine en efavirenz bij 571 antiretroviraal-naïeve patiënten. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 36 jaar (spreiding 18-69), 85% was man, 52% Blank, 16% Afro-Amerikaans en 26% Spaans. Patiënten hadden een gemiddeld aantal CD4-cellen bij aanvang van 318 cellen / mm3 (bereik 5-1,317) en een mediaan Plasma HIV RNA bij aanvang van 4,9 log10 kopieën/mL (bereik 2,6-7,0). Achtendertig procent van de patiënten had een uitgangswaarde van de virale last > 100.000 kopieën/mL en 31% had een CD4-celtelling < 200 cellen / mL. De behandelingsresultaten gedurende 48 weken worden weergegeven in Tabel 20.
de gemiddelde toename van het aantal CD4-cellen ten opzichte van baseline was 168 cellen/mm3 voor de emtricitabine-arm en 134 cellen/mm3 voor de D4T-arm.