w tym wydaniu Onkologii Levy i współpracownicy przedstawiają kompleksowy przegląd raka oskrzelowo-pęcherzykowego, ze szczególnym uwzględnieniem postępowania z tą rzadką chorobą , która stanowi 4% wszystkich nowotworów płuc. Definicja BAC została zmieniona przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w 2004 r., wraz ze zmianami w kryteriach diagnostycznych i klasyfikacji. BAC został zdefiniowany jako gruczolakorak płuc, który rośnie w sposób lepidowy wzdłuż przegrody pęcherzykowej bez inwazji zrębu, naczyń krwionośnych lub opłucnej. BAC został podzielony na trzy rodzaje: bezmucynowy, mucynowy i mieszany.
ze względu na rzadkość BAC i niedawną zmianę jego definicji czynniki ryzyka związane z rozwojem BAC są słabo poznane. Palenie nie zawsze było uważane za czynnik ryzyka dla BAC. Szacuje się, że około 30% pacjentów z BAC nigdy nie pali, w porównaniu z 15% pacjentów z gruczolakorakiem i 5% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym. Jednak badania kontrolne wykazały związek między BAC i intensywności palenia papierosów. Istnieje również paradoks, że nonmucinous BAC, który jest bardziej podatny na mutację EGFR, jest bardziej znacząco związany z nawykami palenia niż mucinous BAC, który jest bardziej podatny na mutację K-ras.
Jaagsiekte Sheep retrowirus (JSRV) jest retrowirusem typu A, który jest wysoce zakaźny u owiec i wywołuje guzy o niskim stopniu złośliwości przypominające BAC. Ta obserwacja doprowadziła do hipotezy, że ten sam wirus może być powiązany z ludzkim BAC. Jednak badania molekularne na ludziach nie były w stanie potwierdzić tej hipotezy i obecnie nie ma przekonujących dowodów na takie powiązanie.
uważa się, że wrodzone torbielowate wady rozwojowe dróg oddechowych są jedynymi zmianami prekursorowymi śluzowatego BAC; występują one zwykle u młodych dorosłych. Typ 1 wrodzona torbielowata deformacja gruczolakowata jest najczęstszą deformacją płuc i jest często zlokalizowana w dolnych płatach; jest to jedyny rodzaj deformacji dróg oddechowych, który przedstawia się jako wewnątrzcysteryczne klastry komórek śluzowych, które przypominają śluzowe BAC i które mają ten sam profil różnicowania. Ponadto wysoka częstotliwość mutacji K-ras oraz utrata heterozygotyczności i (lub) zmian mikrosatelitarnych w locus p16 w tych zmianach uzasadnia ich uznanie za prekursory mucinous BAC. Blizny po innych chorobach płuc i narażeniach zawodowych mogą być również odpowiedzialne za BAC.
BAC na ogół nie jest bardzo objawowy i wiąże się z powolnym tempem wzrostu i progresji oraz dobrym rokowaniem. Cechy BAC w mieszanym gruczolakoraku są również konsekwentnie związane z dobrym rokowaniem. Ostatnie badania wykazały, że nowy system stopniowania TNM może dokładniej odzwierciedlać rokowanie BAC niż poprzedni system.
bardziej powszechne NIEMUCYNY BAC wyrastają z komórek końcowych jednostek oddechowych (pneumocyty typu II i komórki Clara). Ta forma BAC występuje częściej jako zmętnienie szkła na zdjęciach radiologicznych, przy czym około 45% pacjentów wykazuje mutacje EGFR – a jeszcze wyższy odsetek robi to w populacjach azjatyckich. Rokowanie niemucinous BAC jest lepsze niż mniej powszechne mucinous BAC, który pochodzi z metaplazji nabłonka oskrzelowego i który częściej występuje jako infiltracja typu pneumonicznego, z częstymi mutacjami K-ras (w około 30% przypadków). W ostatnim czasie u 22-letniego mężczyzny z zespołem Peutza-Jeghersa zgłoszono mucinous BAC. To autosomalne dominujące dziedziczne zaburzenie jest związane z mutacją linii germinalnej STK11 / LKB1. Badania molekularne BAC pacjenta wykazały utratę heterozygotyczności w regionie STK11. Inaktywujące mutacje somatyczne STK11 opisano w pierwotnych gruczolakorakach płuc u ludzi oraz w mniejszym odsetku raków płaskonabłonkowych. Chociaż mutacje EGFR i stk11 Zwykle wykluczają się wzajemnie, mutacje STK11 mogą występować równocześnie z mutacjami K-ras. Obserwacje te podnoszą kwestię potencjalnej roli STK11 w patogenezie śluzowatego BAC.
to, czy wieloogniskowy BAC jest pochodzenia klonalnego, jest pytaniem, na które obecnie nie ma ostatecznej odpowiedzi. Wieloogniskowość guzków płuc może być spowodowana albo rozprzestrzenianiem się komórek nowotworowych z guza pierwotnego, albo synchronicznym rozwojem niezależnych zmian wieloogniskowych. Rozróżnienie między tymi dwoma możliwościami ma ważne implikacje terapeutyczne i prognostyczne. Dwa ostatnie badania badały klonalność wieloogniskowego BAC poprzez badanie synchronicznych lub metachronicznych zmian. W pierwszym badaniu autorzy zbadali u 24 chorych 56 guzków płucnych wykazujących zmętnienie w szkle. U 75% pacjentów zmiany mnogie miały heterogeniczny status genetyczny (tj. połączenie obu mutacji EGFR i K-ras); odkrycia te sprzyjają hipotezie zmian wieloogniskowych niezależnych. W drugim badaniu, które opiera się na analizie 17 przypadków sekwencyjnego gruczolakoraka związanego z BAC u pacjentów, którzy nie byli leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR, autorzy proponują 3 różne hipotezy: brak istotnej ewolucji EGFR dla pojedynczego klonu (tj. tej samej mutacji znalezionej w sekwencyjnych próbkach nowotworowych), co wskazuje na późniejszą progresję choroby.; zmiany genetyczne z mutanta na dziki EGFR, które sugerują zmiany wieloogniskowe; lub przejście z dzikiego typu na zmutowany EGFR, scenariusz, który nie pozwala na żadne wnioski. Zgadzamy się z konkluzją autorów, że w przypadku pojawienia się dodatkowych zmian po radykalnej resekcji raka związanego z BAC, należy uzyskać sekwencyjne próbki nowotworu, aby pomóc w określeniu późniejszej strategii leczenia.
badania profilowania molekularnego koncentrujące się na BAC są rzadkie. Trzy badania nasienne z wykorzystaniem oligonukleotydów o wysokiej gęstości do badania transkryptomu gruczolakoraka płuc zostały opublikowane na początku 2000 roku. badania te wykazały, że gruczolakoraki były niejednorodne, które można było podzielić na trzy lub cztery podkategorie; jedna lub dwie z tych podkategorii zostały wzbogacone w BAC (tj. gruczolakoraki z cechami BAC) i były związane z lepszym rokowaniem. Badania te zostały jednak opublikowane przed 2004 r. Autorzy metaanalizy tych trzech badań (opublikowanej w 2006 r.) twierdzą, że histologia nie została poddana centralnemu przeglądowi i dlatego nie można było odróżnić czystego BAC od gruczolakoraka z cechami BAC. Nowsze badania wykorzystujące klasyfikację z 2004 r. potwierdziły, że czysty BAC i mieszane gruczolakoraki zostały wzbogacone w jednym z klastrów; jednak badania te obejmowały tylko kilka przypadków czystego BAC. Tylko jedno badanie dokładnie oceniało różnice genomowe między niedojrzałym gruczolakorakiem typu mieszanego a gruczolakorakiem typu mieszanego z cechami BAC, jak określono w definicji WHO 2004. Autorzy zidentyfikowali 113 genów, które najlepiej odróżniały niedojrzałe BAC od gruczolakoraka z cechami BAC, a analiza korelacyjnej ekspresji genów wykazała, że wysoki odsetek z nich był markerami złego rokowania we wczesnym stadium gruczolakoraka-tj. PDCD6 i TERT. Dokładny opis kliniczny, radiologiczny i patologiczny próbek zawartych w takich badaniach profilowania o wysokiej przepustowości jest kluczem do postępu w naszym zrozumieniu gruczolakoraka płuc i BAC.
od 1984 roku, roku pierwszego opisu mutacji K-ras w raku płuca i 2004 roku, roku odkrycia mutacji aktywujących EGFR, dokonano znacznego postępu w identyfikacji kluczowych czynników onkogennych zarówno u palaczy, jak i nigdy nie palących z gruczolakorakiem płuc (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, fuzja ALK-EML4, pi3kca, amplifikacja PDGFR, fuzja ROS, K-ras u palaczy; i EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 fusion u niepalących).. Wysokoprzepustowa analiza mutacyjna, jak również szybki rozwój głębokiego sekwencjonowania linii komórkowych i guzów ludzkich, będzie pomocna w wypełnieniu luki w wiedzy w odniesieniu do guzów o nieznanych onkogennych czynnikach, chociaż wyniki takich badań prawdopodobnie wpłyną na niewielką część pacjentów. Dane sugerują, że raki mogą zawierać wiele, częściowo zbędnych mutacji, być może w odrębnych populacjach klonalnych, zamiast uzależnienia od pojedynczego onkogenu. Identyfikacja nawracających mutacji kierowcy w małych populacjach będzie wymagać sekwencjonowania wielu próbek. Niedawnym przykładem jest identyfikacja NKX2-1 na 14q13.3, który okazał się być amplifikowany i być nowym kandydatem na protoonkogen w około 12% z 528 gruczolakoraków płuc analizowanych za pomocą macierzy polimorfizmu pojedynczego nukleotydu. Wspólne wysiłki w celu włączenia jednorodnych kohort rzadkich, ale dobrze zdefiniowanych jednostek klinicznych i patologicznych , takich jak mucinous BAC lub nonmucinous BAC, w badaniach sekwencjonowania na dużą skalę mogą pomóc w interpretacji wykładniczej ilości danych, które są generowane. Kluczowe znaczenie w tym zakresie będą miały również integracyjne analizy wykorzystujące dane generowane przez różne technologie w celu profilowania różnych elementów komórki. Ostatecznie każdy guz jest prawdopodobnie unikalny, nawet w obrębie danego typu i podtypu. Zrozumienie zestawu zmian na poziomie indywidualnego pacjenta, miejmy nadzieję, ułatwi praktykę medycyny spersonalizowanej.
ujawnienie informacji finansowych: autorzy nie mają znaczących interesów finansowych ani innych relacji z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule.
1. Raz DJ, He B, Rosell R, Jablons DM. Carcinoma Bronchioloalveolar: przegląd. Clin Rak Płuc. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA i in. Ewoluujące koncepcje w patologii i tomografii komputerowej obrazowania gruczolakoraka płuc i raka oskrzelowo-pęcherzykowego. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Cechy kliniczne raka oskrzelikowo-pęcherzykowego z nowymi definicjami histologicznymi i etapowymi. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia a, Wynder EL. Związek raka oskrzelikowo-pęcherzykowego z tytoniem. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. Mucinous and nonmucinous bronchioloalveolar carcinoma and smoking. Am J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Rak płuc u niepalących-inna choroba. Nat Rev Rak. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun i, Pollock J. Bronchioloalveolar carcinoma in congenital cystic adenomatoid malformation of lung. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Brown PJ, Sterrett GF. Rak oskrzelikowo-pęcherzykowy powstający w długotrwałych torbieli płuc. Klatka piersiowa. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Komórki śluzowe w wrodzonej torbielowatej deformacji gruczolakowatej typu i płuc jako prekursory śluzowego raka oskrzelikowo-pęcherzykowego. Am J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, West HL. Rak oskrzelikowo-pęcherzykowy: przypadek dwóch chorób. Clin Rak Płuc. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa a, Sima CS, et al. System klasyfikacji gruczolakoraków płuc oparty na schemacie histologicznym jest predykcją nawrotu choroby w guzach Stadium I. Am J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay a, Arens N, Friedl W, et al. Rak oskrzelowo-pęcherzykowy: nowy nowotwór w zespole Peutza-Jeghersa. Rak Płuc. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: roadmap for therapies. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. Zintegrowana analiza genomowa raka płuc ujawnia utratę DUSP4 w nowotworach zmutowanych EGFR. Onkogen. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon s, et al. Mutacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu i korelacja patologiczno-radiologiczna między mnogimi guzkami płucnymi z zmętnieniem podłoża odróżnia pochodzenie multicentryczne od rozprzestrzeniania się wewnątrzpłucnego. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang Xn i in. Ewolucja genetyczna receptora naskórkowego czynnika wzrostu w gruczolakoraku z elementem raka oskrzelikowo-pęcherzykowego. Clin Rak Płuc. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, COE BP, Lau SK, et al. Markery genomowe dla złośliwej progresji gruczolakoraka płuc z cechami oskrzelików i pęcherzyków płucnych. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105: 10155-60.
18. Beer DG, Kardia SL, Huang CC i in. Profile ekspresji genów przewidują przeżycie pacjentów z gruczolakorakiem płuc. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee a, Richards WG, Staunton J, et al. Klasyfikacja ludzkich raków płuc poprzez profilowanie ekspresji mRNA ujawnia wyraźne podklasy gruczolakoraka. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98: 13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. Różnorodność ekspresji genów w gruczolakoraku płuc. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98: 13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, et al. Profilowanie ekspresji genów ujawnia powtarzalne podtypy gruczolakoraka płuc u ludzi w wielu niezależnych kohortach pacjentów. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Gruczolakorak płuc: modyfikacja podtypu 2004 WHO mieszana w celu uwzględnienia głównego podtypu histologicznego sugeruje korelacje między podtypami gruczolakoraka brodawkowatego i mikropapilarnego, mutacje EGFR i analizę ekspresji genów. Am J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida s, Yatabe Y, et al. Profil ekspresji-zdefiniowana klasyfikacja gruczolakoraka płuc wykazuje ścisły związek z podstawowymi dużymi zmianami genetycznymi i zachowaniami kliniczno-patologicznymi. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. Złośliwa aktywacja onkogenu K-ras w raku płuc, ale nie w prawidłowej tkance tego samego pacjenta. Nauka. 1984;223:661-4.
25. Pao w, Miller V, Zakowski m, et al. Mutacje genów receptora EGF są powszechne w nowotworach płuc u „nigdy nie palących” i są związane z wrażliwością guzów na gefitynib i erlotynib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Mutacje somatyczne wpływają na kluczowe szlaki w gruczolakoraku płuc. Natura. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molekularne predyktory wyników leczenia gefitynibem i docetakselem w niedrobnokomórkowym raku płuca uprzednio leczonym: dane z randomizowanego badania klinicznego fazy III. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitynib w porównaniu z docetakselem w uprzednio leczonym niedrobnokomórkowym raku płuca (zainteresowanie): randomizowane badanie III fazy. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee w, Jiang z, Liu J, et al. Spektrum mutacji ujawnione przez sparowane sekwencje genomu od pacjenta z rakiem płuc. Natura. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G i in. Scharakteryzowanie genomu nowotworowego w gruczolakoraku płuc. Natura. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Zróżnicowane wzorce mutacji somatycznych i zmiany szlaku w nowotworach ludzkich. Natura. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr., et al. The Battle trial (Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination): personalizing therapy for lung cancer. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstract LB-1.