patogeneza nadciśnienia płucnego grupy 3 jest wieloczynnikowa; jednak niedotlenienie naczyń płucnych odgrywa kluczową rolę we wszystkich stanach grupy 3. Naturalną reakcją organizmu na niedotlenienie jest spowodowanie skurczu naczyń płucnych i ogólnoustrojowego rozszerzenia naczyń krwionośnych. Niedotlenienie płuc zwężenie naczyń jest fizjologicznym procesem mającym na celu optymalizację dopasowania wentylacji-perfuzji w czasach względnego niedotlenienia poprzez zwężenie tętnic śródpłucnych w słabo wentylowanych segmentach płuc w celu przekierowania krwi do dobrze wentylowanych obszarów płuc. Przypuszcza się, że organelle tlenowe pośredniczące w niedotlenieniu naczyń płucnych znajdują się w mitochondriach. W odpowiedzi na niedotlenienie pęcherzykowe, mitochondria w komórkach mięśni gładkich tętnicy płucnej zmieniają reaktywne formy tlenu i pary redoks, które hamują kanały potasowe, depolaryzują komórkę, aktywują kanały wapniowe bramkowane napięciem i zwiększają stężenie wapnia w komórce, powodując skurcz naczyń. Ta fizjologiczna odpowiedź na niedotlenienie jest niezbędna do utrzymania odpowiedniego ciśnienia częściowego tlenu (PO2) w czasie ogniskowej niedomykalności, zapalenia płuc i znieczulenia pojedynczego płuca poprzez zmniejszenie perfuzji niedotlenienia segmentu płuc. Po ustąpieniu niedotlenienia (tj. ustąpieniu zapalenia płuc lub zakończeniu wentylacji jednopłucnej) zwężenie tętnic śródpłucnych szybko odwraca się bez zwiększania ciśnienia w tętnicy płucnej. Jednak utrzymujące się niedotlenienie aktywuje wewnątrzkomórkowe mediatory, które wzmacniają skurcz naczyń, takie jak kinaza rho i czynnik indukujący niedotlenienie 1α (HIF-1α), co prowadzi do przebudowy naczyń płucnych i zwiększonego oporu naczyniowego płuc, co ostatecznie może prowadzić do nadciśnienia płucnego.
znaczenie niedotlenienia naczyń płucnych jest dobrze zilustrowane w zaburzeniu genetycznym zwanym chorobą Chuvasha. Stan ten jest spowodowany mutacją missense w genie von Hippela-Lindaua, która prowadzi do zwiększonego niedotlenienia naczyń płucnych, skutecznie powodując osoby z chorobą Chuvash funkcjonować tak, jakby były chronicznie narażone na niedotlenienie, pomimo bycia w środowisku z normalnym utlenowaniem. Wynikiem przewlekłej regulacji niedotlenienia naczyń płucnych jest czerwienica i nadciśnienie płucne.
długotrwałe narażenie na duże wysokości
przewlekła regulacja w górę niedotlenienia zwężenia naczyń płucnych jest również podstawowym mechanizmem nadciśnienia płucnego z powodu długotrwałego narażenia na duże wysokości. Najlepiej ilustruje to jak, pochodzący z regionu Himalajów w Azji Środkowej, w porównaniu z bydłem domowym pochodzącym z nizin, pod wpływem długotrwałej dużej wysokości (>2500 m). Jakowie przystosowali się do życia na dużych wysokościach poprzez stępienie zwężenia naczyń płucnych w odpowiedzi na przewlekłe niedotlenienie, co pozwala im utrzymać niskie ciśnienie tętnicze płucne. W przeciwieństwie do jaka, gdy bydło domowe rodzime na nizinach jest narażone na długotrwałe wysokie wysokości, wykazują znaczne niedotlenienie naczyń płucnych, powodując przebudowę naczyń płucnych, nadciśnienie płucne, obrzęk obwodowy (obrzęk szyi), prawostronną niewydolność serca i ostatecznie śmierć; zjawisko znane jako choroba mostka. Istnieje hipoteza, że czas spędzony na adaptacji do życia na dużych wysokościach jest odwrotnie proporcjonalny do wielkości niedotlenienia naczyń płucnych i niedotlenienia nadciśnienia płucnego. Przykładem tego są rdzenni Tybetańczycy żyjący na wysokościach powyżej 4000 m przez 25 000 lat wykazujący Minimalne niedotlenienie lub policytemię. Indianie keczua mają jednak wysoką częstość występowania hipoksywnego nadciśnienia płucnego, pomimo życia na wysokości 3500 m w górach Andyjskich przez ostatnie 13 000 lat. Istnieje hipoteza, że zmiany w ekspresji i funkcji składników szlaku wykrywania tlenu są odpowiedzialne za odporność na przewlekłe niedotlenienie, wytwarzając Minimalne hipoksyjne nadciśnienie płucne i czerwienicę w populacjach, które przystosowały się do życia na dużych wysokościach.
POChP i ILD
uważa się, że połączenie długotrwałego niedotlenienia zwężenia naczyń płucnych, stresu mechanicznego, stanu zapalnego spowodowanego powtarzającym się rozciąganiem hiperinflowanych płuc, dysfunkcji śródbłonka naczyń płucnych i toksycznego działania dymu papierosowego odgrywa rolę w rozwoju nadciśnienia płucnego u pacjentów z POChP. Uważa się, że przewlekłe uszkodzenie pęcherzykowej błony kapilarnej powodujące niedotlenienie i uwalnianie mediatorów, które promują początek zwłóknienia płuc i przebudowy naczyń, powodujące niezdolność do przywrócenia prawidłowej architektury płuc, przyczynia się do rozwoju nadciśnienia płucnego w związku z ILD. Zapalenie wynikające z palenia papierosów i choroba refluksowa przełyku może również sprzyjać rozwojowi nadciśnienia płucnego u pacjentów z ILD.
zaburzenia oddychania związane ze snem
zaburzenia oddychania związane ze snem to spektrum warunków, które obejmuje nawykowe chrapanie, zespół zwiększonego oporu górnych dróg oddechowych, zespoły hipowentylacji (np. zespół otyłości-hipowentylacji, choroba nerwowo-mięśniowa, kifoskolioza), obturacyjny bezdech senny i centralny bezdech senny. Nadciśnienie płucne spowodowane zaburzeniami oddychania związanymi ze snem jest procesem wieloczynnikowym, w tym niedotlenieniem zwężeniem naczyń płucnych, zmianami mechanicznymi wynikającymi z hiperinflacji płuc, utratą naczyń włosowatych, zapaleniem i dysfunkcją śródbłonka, jak widać w innych warunkach grupy 3. Nadciśnienie płucne spowodowane oddychaniem związanym ze snem jest jednoznacznie i silnie skorelowane z nasileniem i czasem trwania epizodów hipoksemicznych w bezdechu sennym, co powoduje powtarzający się wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej. Nawracające i uporczywe obciążenia ciśnienia i objętości na prawym sercu zwiększa napięcie ściany w prawej komorze, co prowadzi do przerostu mięśnia sercowego. Ostatecznie, prawa komora staje się w stanie utrzymać odpowiedni przepływ krwi, zwiastując początek duszności na wysiłku, co może ostatecznie prowadzić do całkowitej niewydolności prawostronnej komory i śmierci u tych pacjentów.