a prevenção particularmente ajuda aqueles que são incapazes de tratar com sucesso dores de cabeça individuais devido a contra-indicações de medicamentos agudos ou problemas de tolerabilidade. Os doentes com patologias médicas concomitantes, tais como hipertensão, perturbação de ansiedade, depressão, perturbação bipolar, fibromialgia e epilepsia, podem beneficiar dos mesmos medicamentos utilizados para a prevenção da enxaqueca.
orientações para o sucesso na prevenção
é importante que o médico e o doente tenham objectivos razoáveis para o tratamento e definam adequadamente o sucesso (Tabela 1). Não é razoável para o médico esperar ou prometer a liberdade da dor de cabeça. A redução da deficiência global e a melhoria da qualidade de vida são os principais objetivos.
o doente deve ser informado dos efeitos secundários mais frequentes do medicamento de uma forma clara e de suporte de modo a que, quando ocorrerem os efeitos secundários, o doente não interrompa o medicamento. O médico e o paciente devem reconhecer que os tratamentos farmacológicos frequentemente envolvem compromissos, e alguns efeitos colaterais podem ser aceitáveis givøen a redução da deficiência. É necessário um período de ensaio apropriado com uma dose adequada para avaliar a eficácia. A medicação e o uso excessivo da substância devem ser eliminados para proporcionar o melhor ambiente para uma prevenção bem sucedida. Além disso, a identificação e o controlo dos desencadeadores da enxaqueca são essenciais.
CONSEQUENCES OF UNDERT treatment
Undert treatment leads to a host of consequences that affect quality of life for the patient and overall economic and health care resources. Muitas das seguintes consequências podem ser evitadas através de estratégias adequadas de prevenção da enxaqueca (Quadro 2). As dores de cabeça frequentes levam frequentemente ao uso excessivo de medicamentos agudos e subsequente insucesso de medicamentos agudos. Os enxaquecas perdem mais dias de trabalho e funções sociais do que a pessoa média. Eles também tendem a utilizar serviços de emergência caros e inconvenientes ou serviços de cuidados urgentes. Os custos diretos e indiretos atribuídos à deficiência de enxaqueca são estimados em mais de US $1 bilhão e US $18 bilhões anualmente, respectivamente.3 Além disso, devido à frustração do paciente e do médico, os pacientes com enxaquecas mal controladas estão em risco de tratamento primário com medicamentos narcóticos quando existem melhores opções.Pensa-se que os doentes com enxaqueca intermitente mal controlada (menos de 15 dias por mês) apresentam um risco mais elevado para o desenvolvimento de enxaqueca crónica (15 dias por mês ou mais).Um mecanismo pode estar relacionado com o uso excessivo da medicação.2,4-7 outro mecanismo pode estar relacionado com efeitos de acendimento, no qual a ativação frequente de vias de dor, em última análise, leva a limiares mais baixos para iniciar eventos de dor e desenvolvimento de maiores campos de dor.6, 7
foram identificadas lesões subclínicas cerebrais em doentes com enxaqueca. Um estudo neerlandês comparou os exames de ressonância magnética dos cérebros de doentes com enxaqueca com os exames de ressonância magnética dos controlos com a mesma idade para avaliar a prevalência de lesões subclínicas cerebrais. Nenhum dos participantes tinha antecedentes de acidente vascular cerebral e todos tinham exames neurológicos normais no momento da inclusão no estudo.
um número estatisticamente superior de enfartes na circulação posterior, especialmente no cerebelo, foi evidente em doentes com enxaqueca com aura em comparação com os controlos. Aumento do risco de enfarte com aumento da frequência das cefaleias (definida como 1 cefaleias por mês ou mais). Observou – se também um risco mais elevado de lesões profundas da matéria branca em mulheres (mas não em homens) com enxaqueca, e este risco aumentou com o aumento da frequência da dor de cabeça.Os resultados deste estudo são intrigantes e precisam ser confirmados com estudos adicionais.Os ensaios de prevenção da enxaqueca melhoraram ao longo do tempo. Projetos de estudo mais rigorosos e Pontos finais mais significativos foram criados de modo que estudos anteriores com achados estatisticamente significativos podem não ser razoavelmente comparados com estudos mais recentes. Com efeito, uma revisão dos ensaios preventivos realizados antes de 1997 concluiu que a maioria desses estudos não tinha rigor científico adequado.9
actualmente, o padrão do estudo é aleatório, duplamente cego e controlado com placebo (RDBPC). O estudo deve ter um tamanho da população suficientemente grande e um período de estudo suficientemente longo para realizar uma análise estatística adequada e avaliar a eficácia. A definição de enxaqueca deve basear-se em critérios internacionais da Sociedade da dor de cabeça.
todos os participantes aleatorizados no estudo devem ser incluídos na análise estatística (a população com intenção de tratar), não apenas aqueles que completam o estudo (estudo completer). Estudos completos demonstram pontos finais artificialmente elevados e não têm em conta desistências atribuídas a efeitos secundários ou à falta de eficácia do fármaco.Os principais pontos finais actualmente em uso são a redução da frequência média mensal da enxaqueca e a taxa de resposta de 50%. Uma medicação preventiva bem sucedida atingirá ou excederá uma taxa de resposta de 50%, o que é uma medida arbitrária definida como uma redução de 50% nas dores de cabeça em 50% dos pacientes que recebem medicação.
a resposta do Placebo é geralmente bastante elevada tanto em estudos de enxaqueca aguda como em estudos preventivos (aproximadamente 20% a 30%, ou mais). Os participantes não devem usar outros medicamentos que possam interferir com o resultado do estudo. Por último, o ensaio mais bem concebido utilizará um braço comparador activo, que incorpora um medicamento eficaz conhecido para a prevenção da enxaqueca, para estabelecer não só a eficácia do medicamento em estudo, mas também a sua comparação com um medicamento já disponível.
antihipertensivos
B-bloqueadores uma análise dos ensaios efectuada pelo Consortium 10, baseada em provas, apoiou a eficácia dos bloqueadores b na prevenção da enxaqueca. Tanto o propranolol como o timolol são medicamentos aprovados pela FDA para a prevenção da enxaqueca e receberam o grau mais elevado de qualidade de evidência do consórcio. Os efeitos secundários dos bloqueadores b incluem fadiga, sonolência, hipotensão ortostática, depressão, disfunção sexual e intolerância ao exercício. O Atenolol (50 a 200 mg / d), O metoprolol (50 a 200 mg/d) e o nadolol (20 a 240 mg/d) também foram considerados eficazes, mas tiveram menor qualidade de evidência e classificações de eficácia.Bloqueadores dos canais de cálcio
três estudos duplamente cegos controlados com placebo mostraram uma superioridade do verapamilo sobre o placebo (redução de 18% a 49% na frequência das enxaquecas).11-13 estes estudos são considerados como tendo escores científicos baixos e são limitados pelo baixo número de participantes e altas taxas de desistência.9, 14 embora existam produtos mais eficazes do que o verapamil para a enxaqueca, este continua a ser o agente escolhido para o tratamento de enxaquecas.Os bloqueadores dos receptores da angiotensina II Candesartan (Atacand, AstraZeneca) foram avaliados num estudo cruzado RDBPC com um período de 4 semanas de rodagem com placebo, seguido de dois períodos de tratamento de 12 semanas separados por 4 semanas de washout do placebo.60 doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber 16 mg/d de candesartan ou placebo correspondente durante 12 semanas, seguido de um período de washout de 4 semanas, com um cruzamento para o braço de tratamento oposto (placebo ou candesartan) durante mais 12 semanas.Foi realizada uma análise
em 57 doentes que constituíam a população com intenção de tratar. Os pontos finais foram calculados com um formato não tradicional que mediu o número total de dias de cefaleias, horas de cefaleias, dias de enxaqueca e horas de enxaqueca durante todo o período de tratamento de 12 semanas.
o ponto final primário foi o número total de dias de cefaleias em 12 semanas. Os doentes que receberam candesartan tiveram uma média de 13, 6 dias comparativamente a 18, 5 dias nos doentes que receberam placebo. A taxa de resposta foi de 31, 6%, demonstrando uma redução de 50% no número de dias de cefaleias.
antidepressivos
antidepressivos tricíclicos (TCAs) apesar do consenso geral quanto à eficácia, nenhuma das TCAs está aprovada pelo FDA para a prevenção da enxaqueca; no entanto, a amitriptilina é a mais bem estudada para esta indicação. O intervalo de dose eficaz é de 25 a 150 mg/D. Um estudo demonstrou uma redução de 40% nas crises de enxaqueca com amitriptilina.Os efeitos secundários incluem sedação, aumento de peso, boca seca, retenção urinária, obstipação e hipotensão ortostática. A qualidade menos rigorosa da evidência suporta a eficácia com outros antidepressivos tricíclicos e policíclicos, incluindo desipramina, doxepina, nortriptilina e protriptilina.10
inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) a fluoxetina SSRI (Prozac, Lilly) foi avaliada em 2 Estudos RDBPC e produziu resultados contraditórios.17, 18 no primeiro ensaio, a fluoxetina foi avaliada em 20 a 40 mg/d ao longo de um período de 10 semanas. Trinta e dois participantes cumpriram os critérios de inclusão, mas apenas 18 participantes completaram o estudo.
entre os “completadores”, observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da cefaleias nos doentes a receber fluoxetina, comparativamente aos doentes a receber placebo. A Pontuação da dor de cabeça foi calculada com base na intensidade e duração da dor de cabeça, bem como na quantidade de medicação utilizada.No segundo ensaio, foram estudados 20 a 40 mg/d de fluoxetina durante 16 semanas em doentes com cefaleias diárias crónicas ou enxaqueca. Não se observou uma melhoria significativa no grupo tratado activamente com enxaqueca, embora os doentes com cefaleias diárias crónicas parecessem beneficiar. No entanto, os autores atribuíram a melhoria às propriedades modificadoras do humor do fármaco em estudo.
neste momento, a qualidade da evidência é insuficiente para recomendar o uso de rotina de ISRS na prevenção da enxaqueca, incluindo fluoxetina, sertralina (Zoloft, Pfizer), paroxetina (Paxil, GlaxoSmithKline) e escitalopram oxalato (Lexapro, Forest).A SNRI venlafaxina de libertação prolongada (Effexor XR, Wyeth) foi estudada em 114 doentes numa análise retrospectiva aberta.Os doentes que receberam venlafaxina numa dose de 37, 5 a 300 mg/d demonstraram uma redução do número médio de cefaleias por mês em relação aos 16.1 na linha de base para 11, 1 na visita final, que ocorreu 6 meses depois, em média.
a taxa de resposta foi de 28%. Vinte e sete por cento dos doentes interromperam o tratamento devido a efeitos secundários (18%) ou falta de eficácia (9%).Num estudo RDBPC realizado por uma equipa de investigadores turcos, doses de venlafaxina de 75 e 150 mg/d foram comparadas com placebo num ensaio de 10 semanas.O principal ponto final foi o número de ataques com cefaleias, que se verificou ser estatisticamente inferior para os participantes do estudo que receberam o regime de 150 mg/d em comparação com os participantes que receberam placebo. O estudo não abordou os pontos finais da taxa de resposta nem a redução da frequência média mensal da enxaqueca.
antiepilépticos — NEURISTABILIZADORES
topiramato topiramato (Topamax, Orto-McNeil) é a mais recente medicação para obter a aprovação da FDA para a prevenção da enxaqueca. É um monossacarídeo substituído por sulfamato. Desconhece-se o mecanismo exacto da prevenção da enxaqueca. Os mecanismos de Acção conhecidos do fármaco incluem a inibição dos canais de sódio pré-sinápticos e cálcio do tipo L; facilitação do ácido g-aminobutírico – um fluxo de cloreto de receptor; inibição dos receptores pós-sinápticos de AMPA/kainato de glutamato e inibição da anidrase carbónica.
dois ensaios completados pelos EUA (MIGR-001 e MIGR-002) representam os maiores e mais bem concebidos estudos preventivos de luta contra a enxaqueca realizados até à data.21,22 estes estudos incluíram 970 pessoas que participaram num ensaio de 6 meses. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente a doses totais de 50, 100 ou 200 mg de topiramato, ou a placebo administrados em duas tomas divididas durante o período de ensaio. O fármaco em estudo foi titulado com incrementos de 25 mg/kg de P.C. até ser atingida a dose-alvo.Em ambos os estudos foram observadas melhorias estatisticamente significativas na frequência média mensal de enxaqueca com as doses de 100 e 200 mg/D. As taxas de resposta variaram entre 47% no grupo de 200 mg/d (MIGR-002) e 54% no grupo de 100 mg/d (MIGR-001). Observaram-se melhorias na frequência Desde 1 mês.Os efeitos secundários mais frequentes observados foram parestesias, fadiga, náuseas e perda de apetite. A perda de peso foi observada em todas as doses, embora mais participantes (11%) tenham experimentado este efeito na dose mais elevada do estudo (200 mg/d).Divalproex sódico Divalproex sódico (Depakote, Abbott) e divalproex sódico de libertação prolongada (Depakote ER, Abbott) são medicamentos aprovados para a prevenção da enxaqueca. A formulação de libertação prolongada foi estudada num estudo RDBPC de 17 semanas. Os autores concluíram que uma dose única diária de 500 ou 1000 mg (os doentes receberam uma dose de 500 mg se a dose de 1000 mg não fosse tolerada) foi mais eficaz do que o placebo.
um total de 237 doentes constituíam a população com intenção de tratar. O ponto final primário foi a redução da taxa de enxaqueca de 4 semanas em comparação com o valor basal. Pacientes tratados com medicação ativa viu sua média mensal de frequência de enxaqueca redução de 4,4 3,2 em comparação com pacientes que receberam placebo, que registou uma redução de 4,2 3,6.
apenas 30% dos participantes no braço activo atingiram uma redução de 50% na frequência de cefaleias, em comparação com 24% no braço placebo (não atingiu significado estatístico). Sessenta e oito por cento dos doentes tratados com medicação activa apresentaram efeitos secundários. A taxa foi semelhante à observada no grupo placebo (70%). Quarenta e dois por cento dos doentes tratados apresentaram um aumento de peso de pelo menos 2%.23 médicos devem lembrar, no entanto, que divalproex sódico é um medicamento de categoria de gravidez D. A classificação indica que o fármaco está associado a um aumento da incidência de malformações fetais.Um estudo RDBPC com gabapentina (Neurontin, Pfizer) de 1800 a 2400 mg/d demonstrou que o fármaco é mais eficaz do que o placebo.O estudo durou 12 semanas mais um período inicial de 4 semanas com placebo, em ocultação única.
apenas os doentes que atingiram uma dose estável de 2400 mg/d foram incluídos na análise por protocolo. No final do estudo, a mediana das taxas de enxaqueca de 4 semanas foi de 2, 7 para os doentes que receberam gabapentina (em comparação com 4, 2 no início) e de 3, 5 para os doentes que receberam plabebo (em comparação com 4, 1 no início).
quando a análise estatística foi revista para intenção de tratar, foi atingida uma taxa de resposta de 36% entre os doentes em tratamento activo. Em comparação, a taxa de resposta entre os doentes que receberam placebo foi de 14%. Os efeitos secundários ocorreram em 67% dos doentes, mais frequentemente tonturas (26%) e sonolência (26%).
lamotrigina um estudo RDBPC de 3 meses com lamotrigina (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg/d utilizou um desenho invulgar de estudo.Tentou eliminar a média de elevada taxa de resposta do placebo excluindo todos os doentes cuja frequência de cefaleias, após uma fase de 4 semanas apenas com placebo, caiu abaixo do requisito mínimo inicial. Estes doentes que responderam ao placebo não foram incluídos na fase activa de dupla ocultação e foram responsáveis por 30% (33 / 110) do grupo total de doentes.
os restantes 77 doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber o fármaco activo numa dose total de 200 mg/d, mas devido a uma elevada incidência de erupção cutânea, o protocolo foi alterado de modo a que o fármaco foi titulado durante 5 semanas até ser atingido o valor de 200 mg/D. O principal ponto final de redução da frequência média mensal de ataque no grupo de medicação activa não foi significativamente diferente do grupo placebo.
outros agentes actualmente não existe uma qualidade de evidência suficiente para recomendar a utilização de rotina dos medicamentos antiepilépticos levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) e Zonisamida (Zonegran, Eisai) para a prevenção da enxaqueca.
agentes anti-serotoninérgicos
metisergida metisergida (Sansert, Novartis), um alcalóide cravagem, é aprovado pela FDA para a prevenção da enxaqueca 10,14 mas já não está disponível nos Estados Unidos. É um antagonista dos receptores da serotonina 2B e da serotonina 2C. O intervalo de dose eficaz é de 4 a 8 mg / d, e o intervalo de melhoria em relação ao placebo foi documentado como sendo de 14% a 30%.O uso prolongado deste medicamento está associado a fibrose da válvula retroperitoneal, pulmonar e cardíaca. Recomenda – se que os pacientes tenham um feriado de 3 a 4 semanas para cada 6 meses de uso de medicação. É um medicamento de categoria X de gravidez (teratogênico). Os doentes que utilizam metisergida devem evitar o uso concomitante de medicamentos triptanos.
resumo
o tratamento eficaz da enxaqueca depende de um plano multifacetado. A tomada de decisões médicas deve ser guiada pela incapacidade e frequência da dor de cabeça do paciente, condições médicas Co-morbidas, uso excessivo atual de analgésicos ou outros medicamentos para a dor de cabeça, e perfil de efeito colateral da medicação. Um foco principal deve ser no controle de desencadeadores de dor de cabeça, tais como estresse, uso de cafeína, fumar e estilo de vida sedentário.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Cefaleias na prática clínica. 2nd ed. London: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Dor de cabeça do analgésico. Neurologia. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Enxaqueca transformada. Cefalalgia. 1993; 13 (suppl 12):78-83.
6. Srikiatkhachorn A. Chronic daily headache: a scientist’s perspective. Dor. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn a, Tarasub N, Govitrapong P. Effect of chronic analgesic exposure on the central serotonin system: a possible mechanism of analgesic abuse headache. Dor. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Enxaqueca como fator de risco para lesões subclínicas cerebrais. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Parâmetro de prática: guidelines for migraine headache( an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurologia. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamilo na terapia profilática da enxaqueca. Neurologia. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, Diamond S, Freitag FG. Verapamilo na profilaxia da enxaqueca comparação das dosagens . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik e, Stovner LJ, Helde G, et al. Tratamento profiláctico da enxaqueca com um bloqueador dos receptores da angiotensina II: um julgamento controlado e aleatório. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. amitriptilina na profilaxia da enxaqueca. Alterações no padrão de ataques durante um ensaio clínico controlado. Neurocirurgia Psiquiatria Neurol. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. fluoxetina profilaxia da enxaqueca. Dor. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Libertação prolongada da venlafaxina (XR) para a profilaxia da enxaqueca e dor de cabeça de tensão: um estudo retrospectivo numa prática clínica. Dor. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan e, et al. A eficácia e segurança da venlafaxina na profilaxia da enxaqueca. Dor. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. Um ensaio aleatorizado de divalproex comprimidos de libertação prolongada de sódio na profilaxia da enxaqueca. Neurologia. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport a, Saper J, et al. Eficácia da gabapentina na profilaxia da enxaqueca. Dor. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigina versus placebo na profilaxia da enxaqueca com e sem aura. Cefalalgia. 1997;17:109-112.