factor XIII deficiência de Factor XIII
Factor XIII é uma enzima transglutaminase com múltiplas funções envolvendo a sua capacidade de ligação cruzada de proteínas no plasma, matriz vascular, células endoteliais, plaquetas e monócitos. Além de manter a hemostase normal, FXIII desempenha um papel na aterosclerose, cicatrização de feridas, inflamação e gravidez (Hsieh e Nugent, 2010).
o Factor XIII circula no plasma como uma proteína tetrâmero. Possui duas subunidades catalíticas A e duas subunidades B não catalíticas ou subunidades portadoras (Schwartz et al., 1973). Metade da quantidade total de factor XIII no sangue total está localizada dentro das plaquetas (McDonagh et al., 1969). O factor intracelular XIII-A2 é armazenado como homodímero. Quando libertado, combina-se com o factor XIII-B2 para formar o complexo tetrâmero (factor XIII-a2b2), que estabiliza o coágulo recém-formado por fibrilhas de fibrina, bem como plaquetas de ligação cruzada para o factor von Willebrand, factor V e fibrinogénio (Nagy et al., 2009). O Factor XIII-A contém o local de activação da enzima e é sintetizado por células hematopoiéticas e hepatócitos (Wolpl et al., 1987). O Factor XIII-B impede a degradação proteolítica e a inactivação do factor XIII-A2. O Factor XIII-B é produzido principalmente no fígado (Wolpl et al., 1987).
o Factor XIII é activado pela clivagem da trombina das subunidades A. Em contraste com a activação do factor XIII plasmático, a activação do factor XIII depende de níveis elevados de Ca2+ intracelular, causando uma mudança de conformação não-proteolítica do factor XIII para forma activa. Factor XIII-A2 activado em seguida ligações cruzadas fibrina (Pisano et al., 1968).
além de fibrina, fator XIII cross-links de várias outras moléculas envolvidas na hemostasia e antifibrinolysis como alpha2-antiplasmin (a2-AP), PAI-2, e TAFI (Lorand, 2001), bem como o fator de von Willebrand, fator V, vitronectin, vinculin, miosina e actina (Anwar e Miloszewski, 1999). O factor XIII do Plasma liga-se à glicoproteína lIb/IlIa nas plaquetas e à integrina Alfa(v)beta3 nas células endoteliais (Dardik et al., 2002). FXIII também desempenha papel na cicatrização de feridas por proteínas ligantes fibronectina e colagénio (Ariens et al., 2002). O fator XIII-A2 também é produzido na placenta onde desempenha um papel importante na aderência placentária (Asahina et al., 2007).A deficiência de factor XIII é uma doença hemorrágica recessiva autossómica rara com uma incidência de 1 em 1-3 milhões de indivíduos (Icinose, 2001). A maioria dos doentes com deficiência de factor XIII apresentam mutações no gene do factor XIII-A (F13A). A maioria das mutações são mutações de missense, causando dobragem irregular e instabilidade da proteína alterada (Hsieh e Nugent, 2010). Muito poucas mutações foram descritas no gene do Factor XIII-B (F13B).Doentes com deficiência grave em FXIII (<1%) apresentam hemorragia nas articulações ou tecidos moles, hemorragias intracranianas espontâneas, cicatrização deficiente das feridas e abortos espontâneos. Mais de metade dos doentes (57%) apresentam hemorragia subcutânea, seguida de perto de hemorragia do cordão umbilical retardada (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). A incidência de hemorragia intracraniana foi relatada como sendo de 25-35%. Hemorragia pós-operatória 24-48 h mais tarde é frequentemente observada em doentes com deficiência de factor XIII devido à fibrinólise precoce devido à fraca ligação cruzada da fibrina. Doentes heterozigóticos com deficiências mais ligeiras apresentam equimoses e hemorragias das mucosas.
deficiência congénita homozigótica FXIII pode ser devido a defeitos em f13a (defeito do tipo 2) ou f13b (defeito do tipo 1). Os doentes com deficiência de tipo 2 (factor XIII-a) têm uma tendência para hemorragias muito maior nos doentes com deficiência de tipo 1 (factor XIII-B em falta). A diferença deve-se ao factor intracelular preservado XIII-a em doentes com tipo 1.Foi notificada deficiência adquirida com o factor XIII em várias doenças devido à diminuição da síntese ou ao aumento do consumo de factor XIII. a doença hepática é a principal causa da diminuição da produção do factor XIII, enquanto que condições inflamatórias como a doença inflamatória intestinal ou a sépsis podem causar um aumento da degradação proteolítica local do factor XIII (Board et al. , 1993). Certos medicamentos (isoniazida, penicilina e fenitoína) têm sido associados ao desenvolvimento de inibidores do factor XIII (Tosetto et al., 1993).
uma vez que a formação de coágulos é normal em doentes com deficiência de factor XIII, são normais os testes de rastreio padrão, tais como PT, aPTT, nível de fibrinogénio, Contagem de plaquetas e tempo de hemorragia. O diagnóstico pode ser feito através de testes qualitativos para a função do factor XIII utilizando solubilidade de coágulos em 5 m de ureia e 1% de ácido monocloroacético; no entanto, este teste só é sensível a níveis extremamente baixos (<1-3%) (Anwar e Miloszewski, 1999). Os testes quantitativos confirmatórios podem ser realizados utilizando ensaios enzimáticos comercialmente disponíveis ou imunoensaio da subunidade A.
a terapêutica ao longo da vida seria necessária para prevenir complicações hemorrágicas, abortos espontâneos e, especialmente, hemorragias intracranianas potencialmente fatais. O tratamento consiste em terapêutica de substituição, que pode ser obtida com concentrado de factor XIII (Fibrogammina P ou Corifact; CSL Behring, Marburg, Alemanha), cryoprecipitate ou produtos de plasma. A longa semi-vida do factor XIII endógeno (que varia entre 7 e 13 dias) permite a substituição a cada 4-6 semanas. A dose típica é de 40 UI kg−1 de concentrado de factor XIII, um saco de crioprecipitato por 10-20 kg, ou produtos plasmáticos de 10 ml kg-1. A substituição do Factor XIII é crítica durante a gestação e os níveis plasmáticos do factor XIII-é necessário manter-se acima de 10% para prevenir o aborto espontâneo (Kadir et al., 2009). A semi-vida do concentrado de factor XIII-a diminui até 1, 8 dias no final da gravidez (32 semanas de gestação) (Kadir et al., 2009). Durante o trabalho de parto, recomenda-se uma dose de reforço para atingir níveis plasmáticos de factor XIII de 30% para evitar complicações hemorrágicas (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.