cystisk fibros (CF) är en genetisk autosomal recessiv sjukdom på grund av mutationer i genen som kodar för cystisk fibros transmembran konduktansregulator (CFTR) protein . Mutationer i CFTR-genen kan orsaka en minskning av CFTR-proteinfunktionen, vilket leder till onormal klorid-och bikarbonattransport i epitel, vilket resulterar i onormala slemegenskaper och en multiorgan sjukdom som domineras av andnings-och mag-tarmavvikelser . Nivån av CFTR-proteinfunktion är en viktig determinant för sjukdom hos människor och CF-patienter som bär två sjukdomsframkallande CFTR-mutationer har vanligtvis mycket låga nivåer av funktionellt CFTR-protein. Bärare av en enda CFTR-mutation (även kallad CF-bärare) uttrycker 50% CFTR-proteinfunktion, en nivå som har ansetts vara tillräcklig för att hålla sig frisk . CF-bärare representerar ungefär 1 i 35 kaukasiska i USA och står för mer än 10 miljoner individer . CF-bärare informeras generellt om att de riskerar att överföra mutationen till sina barn och/eller att få ett barn med CF; de informeras också om att ha en CFTR-genmutation inte orsakar symtom . Att ha en enda CFTR-mutation har till och med misstänkts ge en selektiv fördel, eftersom CF-bärare kan motstå sekretorisk diarre bättre än icke-bärare individer, vilket leder till ett möjligt skydd mot kolera . Detta senare fynd har föreslagits för att förklara den höga andelen CF-bärare i kaukasiska populationer .
flera studier har rapporterat ökade frekvenser av CF-bärare i kohorter av patienter med bronkiektas, kronisk rhinosinusit/nasal polypos eller idiopatisk kronisk pankreatit, ifrågasätter möjliga roller för en enda CFTR-mutation i patofysiologin för dessa sjukdomar (som tidigare granskats ). I det aktuella numret av European Respiratory Journal, Bisexolak et al. tog det omvända tillvägagångssättet: de antog att CF-bärare kunde ha högre risk för dödsfall eller sjukdom. Författarna genotypade 108 035 slumpmässigt utvalda vita Danska individer från Köpenhamns allmänna befolkningsstudie för Phe508del CFTR-mutationen (den vanligaste CFTR-mutationen över hela världen) och letade efter sjuklighet och dödlighet med hjälp av frågeformulär (för kronisk bronkit), spirometri och medico-administrativa databaser. Författarna fann 2858 (3%) bärare av en enda Phe508del CFTR-allel, motsvarande en prevalens av 1 av 38 personer. Bärare och icke-bärare av Phe508del CFTR-allelen hade jämförbar total överlevnad. Bärare av Phe508del CFTR-allelen hade dock ökad risk för kronisk bronkit (multivariabel justerad oddskvot på 1,31), bronkiektas (multivariabel justerad riskkvot på 1,88) och lungcancer (multivariabel justerad riskkvot på 1,52). Författarna fann också att bärare av Ph508del CFTR-allelen hade icke-Signifikanta trender för högre risk vid kronisk rhinosinusit, spontan pneumotorax och manlig infertilitet (som alla finns hos personer med CF). De rapporterade emellertid ingen förening för andningsfel, akut eller kronisk pankreatit, levercirros, mag-eller kolorektal cancer.
studien av Borisolak et al. har vissa begränsningar: författarna begränsade analysen till den vanligaste CFTR-mutationen (Phe508del), förmodligen för att minska kostnaden för studien. Även om det är osannolikt att ett viktigt antal CF-bärare hade en andra sjukdomsframkallande CFTR-mutation (eftersom de flesta patienter med CF diagnostiseras och följs i Danmark) verkar det möjligt att vissa personer utan en Phe508del CFTR-mutation hade en annan icke Phe508del CFTR-mutation. Eftersom dessa människor skulle ha klassificerats i icke-bärargruppen kan valet att begränsa analysen till bärare av phe508del-mutationen ha minskat den ökade risken för sjukdom som tillskrivs bärare av en enda CFTR-mutation. Vidare, även i denna stora kohortstudie, kunde föreningarnas statistiska betydelse ha påverkats av antalet patienter i kohorten, särskilt för sällsynta störningar (t.ex. kronisk pankreatit). Risken för felklassificering, på grund av begränsning av studien till phe508del-mutation, och provstorleken kan ha stått för några överraskande resultat, såsom den icke-signifikanta föreningen med kronisk pankreatit och kolorektal cancer. Upptäckten att lungcancer ökar i bärare av en phe508del-mutation är också förvånande, eftersom risken för mag-tarmcancer, men inte risken för lungcancer, har visat sig ökad hos patienter med CF . CF-befolkningen är dock fortfarande relativt ung och har vanligtvis låg exponering för cigarettrök, medan patienterna i den aktuella studien var äldre och kraftigt utsatta för cigarettrök. Detta understryker vikten av att kontrollera riskfaktorer som cigarettrök hos patienter med CF, särskilt eftersom åldrande av CF-befolkningen förutses i många länder .
den eleganta data genom att Uruguaylak et al. ge ett intressant komplement till en nyligen publicerad studie av Miller et al. , who identifierade 19 802 CF-transportörer med hjälp av en amerikansk administrativ databas och matchade varje transportör med fem kontroller. Författarna rapporterade signifikant ökad risk för 57 tillstånd relaterade till CF, inklusive kronisk bronkit och bronkiektas, manlig infertilitet och pankreatit . Även om det finns metodologiska skillnader mellan dessa studier, vilket kan redogöra för vissa skillnader i resultaten (till exempel den ökade risken för pankreatit var signifikant i studien av Miller et al. men inte i den aktuella studien av Kazakolak et al. ), utmanar båda studierna dogmen att CF-bärare är asymptomatiska. Faktum är att båda studierna rapporterade ökad relativ risk för flera sjukdomar hos CF-bärare jämfört med icke-bärare. Det är viktigt att den absoluta risken för sjukdom förblev låg i båda studierna , vilket indikerar att de flesta CF-bärare verkligen kommer att förbli asymptomatiska . Till exempel utvecklade endast 322/2858 (11,2%) bärare av phe508del-mutationen kronisk bronkit i studien av Bisexolak et al. . Även när man tittar på risken för flera sjukdomar, som i studien av Miller et al. , utvecklade endast en minoritet av CF-bärare minst en av dessa sjukdomar .
studierna av Borisolak et al. och Miller et al. ge epidemiologiska bevis på ökad risk för flera sjukdomar (oftast relaterade till andnings -, mag-tarm-och bukspottkörtelsystem) hos CF-bärare. Intressant nog ger flera studier biologisk plausibilitet för dessa fynd genom att länka CF-bärare till specifika biologiska avvikelser. Epitelkloridtransport verkade onormal hos CF-bärare , vilket framgår av högre än normal svettkloridkoncentration och av onormala nasala potentialskillnadsmätningar hos CF-bärare med bronkiektas jämfört med patienter med bronkiektas men ingen CFTR-mutation . Data som erhållits i nyfödda screeningprogram har rapporterat högre blod immunoreaktiva trypsinogenkoncentrationer hos CF-bärare jämfört med normala , vilket indikerar abnormiteter i bukspottkörteln. Moriceau et al. upptäckte att både barn med CF och deras föräldrar, som är obligatoriska heterozygoter för CFTR-mutationer, visade fördröjd neutrofil apoptos jämfört med friska kontroller. Nya bevis tyder vidare på att CFTR-dysfunktion också kan förvärvas: exponering för cigarettrökning kan inducera CFTR-dysfunktion i luftvägsepitel och systemiskt ; viral infektion, bakterieprodukter och neutrofila proteaser kan också leda till defekt CFTR-funktion. Epigenetisk CPG-öhypermetylering av CFTR-genen stänger av dess transkriptionella uttryck . Således verkar det möjligt att CF-bärare har minskat CFTR-proteinfunktionen vid födseln och att miljöexponeringar/epigenetisk reglering kan leda till ytterligare minskning av CFTR-proteinfunktionen, vilket leder till sjukdom hos utvalda patienter. Det är också möjligt att flera gendefekter kan bidra till sjukdom hos CF-bärare. Till exempel har det föreslagits att kombination av mutationer i epitelnatriumkanalen (ENAC) – genen och i CFTR-genen predisponerar för bronkiektas med onormal epiteljontransport . Denna hypotes, som representeras i Figur 1, skulle förklara varför endast en delmängd av CF-bärare utvecklar sjukdom, medan de flesta CF-bärare förblir asymptomatiska.