många behandlingar för torra ögon har misslyckats med att stiga över helt enkelt vara palliativ. Men en ny generation av långvariga och effektivare medel dyker upp för att hjälpa till. Två av dessa nya behandlingar, Restasis (Allergan) och Systane (Alcon) kommer att göra sin debut i vår. Här är en titt på dem.
Restasis anländer
torra ögon är vanligt, särskilt bland äldre, där det har uppskattats påverka 4,3 miljoner amerikaner i åldern 65 år och äldre.1 men alla har upplevt sina symtom.
tidigare fokuserade den dominerande behandlingsstrategin för torra ögon på att ersätta tårar och var rotad i förenklade föreställningar om torra ögons orsaker. Under de senaste decennierna har forskare undersökt mekanismerna för torra ögon. Som ett resultat av denna forskning har de sökt botemedel mot sjukdomen baserat på ny kunskap om dess mekanismer.
denna forskning bar frukt när Allergan fick godkännande från US Food and Drug Administration för Restasis (ciklosporin oftalmisk emulsion, 0.05%) i December 2002. Denna cyklosporin A (CsA) emulsion är den första behandlingen i vad som kan vara en expanderande arsenal av receptbelagda torra ögonterapier. Det är indicerat för att öka tårproduktionen hos patienter vars produktion antas undertryckas på grund av okulär inflammation i samband med keratokonjunktivit sicca.2 i sina försök hittade forskare inte tårproduktion hos patienter som tog aktuella antiinflammatoriska läkemedel eller som hade punktala pluggar.2
Restasis är sterilt och konserveringsfritt.2 doseringen är b. i.d. och det kan användas samtidigt med artificiella tårar.2 dess aktiva ingredienser inkluderar cyklosporin 0,05%. Dess inaktiva ingredienser är glycerin, ricinolja, polysorbat 80, karbomer 1342, renat vatten och natriumhydroxid.2 den vanligaste rapporterade biverkningen med Restasis är okulär bränning (17 procent).2
indikationen för Restasis baseras på fyra multicenterstudier på 1 200 patienter med måttlig till svår keratokonjunktivit sicca. Restasis visade statistiskt signifikanta ökningar över fordonet i Schirmers bandvätning av 10 mm.2 Denna ökning sågs vid sex månader i en befolkning som förmodligen led av undertryckt tårproduktion på grund av inflammation.2 ökningarna i Schirmers bandvätning sågs hos 15 procent av Restasis-behandlade patienter jämfört med endast 5 procent av fordonsbehandlade patienter.2
Restasis utvecklades för att ta itu med torra ögons inflammatoriska kaskad. Den exakta funktionen av denna inflammation undersöks fortfarande, men forskare tror att det innebär aktivering av immunsvaret, frisättning av inflammatoriska mediatorer och apoptos. Omarkerad kan kaskaden förstöra lacrimalkörtlarna.3
i denna kaskad är ögans yta irriterad. När tårreflexen är otillräcklig för att minimera irritationen utlöser nervstimuleringen en mekanism för reglering och reparation.3 T-celler som bor i den okulära ytan och dess bidragande strukturer, såsom lacrimalkörteln, aktiveras och släpper ut cytokiner som kan skada värdvävnader. Detta påverkar kvaliteten och kvantiteten av tårar och kan påverka de neurala anslutningarna som driver reflexrivning.3,4 dessa effekter orsakar mer skada, vilket resulterar i aktivering av fler T-celler, vilket genererar ett inflammatoriskt svar som kan döda lacrimalkörtlarna och konjunktival epitel.4
den exakta verkningsmekanismen för Restasis är okänd, även om den tros vara en partiell immunmodulator. Medlet begränsar eventuellt t-lymfocytaktivering genom att hämma uttrycket av HLA-DR och andra signaler som aktiverar T-lymfocyterna.5 genom att påverka aktiveringen av T-celler kan Restasis modulera inflammation.5
Restasis tros också vara en antiinflammatorisk, genom att förhindra T-celler från att frigöra cytokiner.6 hämmande cytokinfrisättning lämnar vävnaden i tårkörtlarna och den okulära ytan intakt och förhindrar ytterligare utlösning av T-lymfocyter med cytokiner.7,8 genom att påverka den inflammatoriska kaskaden återhämtar sig den okulära ytan och lacrimalkörteln, vilket främjar normal tårproduktion.kliniker bör överväga ytterligare, och kanske mer känsliga, diagnostiska tester, eftersom vi vet att Schirmers test kan sakna känslighet. Faktum är att Michael Lemp, MD, från George Washington University har föreslagit att man tar flera Schirmer i en patient för att få en tydligare uppfattning om tårproduktion över tiden. Och Claes Dohlman, tidigare chef för oftalmologi vid Massachusetts Eye and Ear Infirmary, har föreslagit att man ignorerar läsningen helt. Eftersom Restasis tros fungera som en antiinflammatorisk, kanske testning för närvaron av några av de mer uttalade torra ögonrelaterade inflammatoriska markörerna som IL-6 är ett nödvändigt steg. Enligt FDA återstår den kliniska relevansen av sådan testning att se.
ett annat incitament för oss att använda bättre tekniker för att identifiera den bästa patientpopulationen för att få behandling är att Restasis tar sex månader för att förbättra Schirmers bandvätning.
det är också viktigt att tänka på att 17 procent av patienterna upplevde okulär bränning, medan endast 15 procent hade en behandlingseffekt. Innan man påbörjar minst en sexmånaders behandling bör läkaren överväga om det är den bästa behandlingsstrategin att riskera att ge obehag till redan måttliga eller svåra torra ögon utan att säkerställa en bättre än 15 procent chans för en effekt. Mot bakgrund av de diagnostiska utmaningarna bör läkaren rekommendera patienten att använda artificiella tårar med Restasis under de första sex månaderna.
Systane
också förbereder sig för att debutera våren är Systane, en ny steril vattenhaltig tårlösning bevarad med Polyquad, ett konserveringsmedel som många tycker är säkrare för hornhinnepitelet än bensylkoniumklorid (BAK).9 Polyquad bevarar en formulering som innehåller monografi demulcenter, kalium, kalcium, magnesium, natrium och 0,18% hydroxipropyl guar (HP-guar). Eftersom dessa är monografiingredienser, eller ingredienser som regeringen tillåter att blandas i vilket belopp som helst för att skapa en ny agent, krävde Systane inte en FDA-försök för godkännande. Systane-ögonterapin främjar ett hälsosamt hornhinnepitel genom att förlänga tårfilmens uppehållstid och upprätthålla en skyddande okulär sköld.
i stället för att ersätta tårar integreras Systane med tårfilmen genom att använda HP-guar som gelningsmedel. En vattenlöslig polysackarid, även i låga koncentrationer, orsakar naturlig guargalaktomannan ökad viskositet när den löses i lösningar. HP-guar härrör från naturlig guargalaktomannan behandlad med propylenoxid.10 HP-guar-derivatet upprätthåller många av de väsentliga egenskaperna hos naturlig guar, men är mer löslig.10
egenskaperna hos HP-guar är vilken plats Systane i den nya generationen behandlingar. När det administreras topiskt till ögat binder HP-guar till den hydrofoba ytan. Det binder också till boratet i Systanformuleringen, så att när Systan interagerar med pH hos den okulära ytan,vilket är ungefär 7,4, 11 bildas ett nätverk med en mjuk gelatinös konsistens. Den ökade viskositeten hos det gelatinösa nätverket förbättrar smörjningen, hämmar mekanisk förstöring av den okulära ytan. Vidare vidhäftar tvärbindningen av HP-guar och Borat företrädesvis till störda epitelceller, så uppehållstiden för det mycket viskösa gelatinösa nätverket förbättras. Dessa egenskaper främjar läkning av hornhinnan och konjunktival.
i en jämförande miljöstudie utförd av Alcon mot en ledande tårersättning minskade Systane tecken och symtom på torra ögon. I 87-patientstudien visade den en mycket god säkerhetsprofil och tolererades väl. Sex veckors behandling med Systane minskade konjunktivalfärgning och trender sågs mot minskningen av hornhinnefärgning. Systane visade också statistiskt signifikant minskning av morgontorrhet, torrhet i slutet av dagen och känsla av främmande kropp.
Restasis och Systane kompletterar varandra. Medan Restasis kan ta sex månader för att visa effektivitet och ibland åtföljs av bränning, är Systane väl lämpad för att ta itu med komfort och bor tillräckligt länge för att förhindra irritation eftersom Restasis hämmar inflammation. Denna tvåkantiga behandling säkrar också mot möjligheten att Restasis kanske inte är effektiv hos enskilda torra ögonpatienter. Kliniker kommer i slutändan att utvärdera dessa produkter hos sina patienter, vilket kommer att fastställa agenternas Roller.
Dr. Abelson, en associerad klinisk professor i oftalmologi vid Harvard Medical School och senior klinisk forskare vid Schepens Eye Research Institute, konsulterar i oftalmiska läkemedel. Casavant är en klinisk forskare i torra ögon avdelningen vid Ophthalmic Research Associates i North Andover.
1. Han är en av de mest kända. Förekomst av torra ögon bland äldre. Amer J av Oftalmol 1997; 124: 723-728.
2. Restasis bipacksedeln. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. patologin för torra ögon. Surv Oftalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern mig, Beuerman RW, Fox RI, et. al. En enhetlig teori om den okulära Ytans roll i torra ögon. I: Lacrimal körtel, tårfilm och torra ögonsyndrom 2. Sullivan D, Red. Plenum: New York 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale som, Stern mig. Analys av topisk cyklosporin behandling av patienter med torra ögon syndrom. Arch Oftalmol 2000; 118: 1489-1496.
6. Turner K, Pflugfelder SC, Ji Z, et. al. Interleukin-6 nivåer i konjunktival epitel hos patienter med torra ögonsjukdomar behandlade med cyklosporin oftalmisk emulsion. Hornhinnan 2000; 19: 4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et. al. Cytokiner: En Översikt. I: Lacrimal körtel, tårfilm och torra ögonsyndrom 2. Sullivan D, Red. Plenum: New York, 1998. 441-446.
8. Det finns många olika typer av produkter. al. Två multicenter, randomiserade studier av effekten och säkerheten av cyklosporin oftalmisk emulsion vid måttlig till svår ögonsjukdom. Oftalmol 2002; 107: 4: 631-639.
9. Lopez B, Ubel J. kvantitativ utvärdering av hornhinnans epitelbarriär: effekt av artificiella tårar och konserveringsmedel. Curr Öga Res 1991; 10:7: 645-56.
10. Cheng Y, brun KM, Prud ’ homme RK. Karakterisering och intermolekylära interaktioner av hydroxipropyl guar-lösningar. Biomakromolekyler 2002; 3: 456-461.
11. Khurana AK, Chaaudhary R, Ahluwalia BK, Gupta S. Tårfilmprofil i torra ögon. Acta Oftalmologica 1991; 09: 1: 79-86.
biverkningarna av att förlora ett läkemedelspatent
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
utgången av ett läkemedels patent har många konsekvenser. Även om vissa av dessa effekter kan vara fördelaktiga på kort sikt kan det finnas andra som är dåliga på lång sikt. Ett exempel på hur dessa effekter kan spela ut är den senaste erfarenheten av Schering-Plough och dess $3 miljarder per år antiallergi läkemedel Claritin, som förlorade sitt patent 2002.
efter att Schering nekades Claritins patentförlängning fick man sälja läkemedlet över disk. Eftersom företaget arbetar för att hålla läkemedlet lönsamt är atmosfären i läkemedel en av intensiv konkurrens från generiska antihistaminer, mer konservativa attityder om läkemedelsutveckling från kongressen och pengarbesparande taktik från managed care.
på kort sikt drar konsumenterna nytta av ett läkemedels tillgänglighet utan disk. Men i framtiden, att dra tillbaka ett patent minskar antalet r&d Dollar tillgängliga för ett läkemedel tillverkare att återinvestera i utvecklingen av nya läkemedel. Och när dessa Dollar minskar behöver ett läkemedelsföretag mer tid att utveckla droger. Bromsningen av den nya läkemedelsutvecklingsprocessen kan i slutändan vara skadlig för konsumenterna. • systemiska antihistaminer förlänger sina påståenden. Med Claritin off patent är det frågan om hur de återstående antihistaminerna på receptmarknaden kommer att reagera. Under press krypterar de för att hitta en nisch på marknaden som de inte har något verkligt krav på. Detta ligger bakom den senaste spridningen av missriktad reklam för agenter som Allegra (Aventis), där läkemedlet är placerat som adekvat för okulär allergi. Sådana annonser gör ogrundade påståenden om okulär effekt som ett sätt att differentiera drogerna och behålla sina positioner på hanterade vårdformulärer. Dessa påståenden måste verka speciella för läsare av både denna kolumn och den oftalmiska litteraturen i allmänhet, liksom för dem med erfarenhet av behandling av okulär allergi, eftersom ingen systemisk antihistamin någonsin har fungerat tillräckligt bra för att få godkännande för en oftalmisk indikation från FDA. Genom att använda summerade poäng av klåda, rodnad och riva, liksom vaga klagomål som hämtats från stora studier, har systemiska antihistaminer emellertid erhållit subtila skillnader mellan varandra när det gäller okulär allergi. Dessa skillnader, även om de är verkliga, når inte den nivå av klinisk relevans som vi utövare och FDA Ophthalmic Division skulle kräva för godkännande av ett allergiskt läkemedel som Patanol, Zaditor, Alamast och Alrex.
inte bara fungerar inte de systemiska agenterna på okulär allergi, men de producerar alla okulär torkning med en 50-procentig minskning av tårflöde och volym.1,2 Tear-film minskningar översätta till förlust av barriärskydd, utspädningseffekt och en otillräcklig tvätta över ögat. Tårfilmen är därför kritisk inte bara hos patienter med torra ögon utan också hos patienter med allergi.
den optimala behandlingen för att behandla den okulära komponenten av allergi för patienter med rinokonjunktivit är en aktuell droppe. Forskning visar att nasala symtom också kan minskas genom att topiskt behandla ögat.3,4 ögondroppar och steroid nässprayer, som används i kombination, är överlägsna mot allergisk rinit jämfört med systemiska allergiker som används i kombination med en spray.5 droppar ensamma är också överlägsna systemiska medel för okulär allergi.6-8 endast med en droppe får du de högsta koncentrationerna av läkemedel och lämplig farmakokinetik för att ge maximal mängd antihistamin-och mastcellstabiliserande effekter.
frågor av lagstiftnings-eller ekonomisk oro bör ersättas av frågan om korrekt val av medel för patienter baserat på effekt. För dessa studier ensamma och totalt är lokal behandling för okulär allergi bättre. Det kommer att bli intressant att se hur historien utvecklas som kraften i de förvaltade vårdformulärerna går vidare till klinisk verklighet.
1. Nally L, Emory TB, Welch DL. Okulär torkning associerad med orala antihistaminer (loratadin) i den normala populationen –effekt på tårflöde och tårvolym mätt med fluorofotometri. ARVO 2002, Abstrakt nr 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. De jämförande okulära torkningseffekterna mellan Claritin och Zyrtec hos normala vuxna. ARVO 2002, Abstrakt nr 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol är effektiv vid behandling av tecken och symtom på allergisk konjunktivit och allergisk rinokonjunktivit. Investera Oftalmol Vis Sci. 2000; 41 (S): 4922.
4. Crampton HJ. En jämförelse av den relativa kliniska effekten av en enstaka dos ketotifenfumarat 0,025% oftalmisk lösning jämfört med placebo för att hämma tecken och symtom på allergiska rinokonjunktiviter som induceras av konjunktival allergenutmaning. Klinisk Terapi 2002; 24: 11: 1800-08.
5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger vi, Granet DB, D ’ Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Jämförelse av effekten av kombinerat flutikasonpropionat och olopatadin kontra kombinerat flutikasonpropionat och fexofenadin för behandling av allergisk rinokonjunktivit inducerad av konjunktival allergenutmaningen. Klinisk Terapi 2002; 24:7: 1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. En utvärdering av början och verkningstid för Patanol (olopatadine hydrochloride oftalmisk lösning 0, 1%) jämfört med Claritin (loratadine 10 mg) tabletter vid akut allergisk konjunktivit i konjunktival allergen challenge-modellen. Acta Oftalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad jämförelse av emedastin 0,05% oftalmisk lösning med loratadin 10 mg och deras kombination i human conjunctival allergen challenge-modellen. Klinisk Terapi 2002; 24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. En utvärdering av effekten av ketotifenfumarat 0, 025% oftalmisk lösning jämfört med desloratadin 5 mg jämfört med ketotifenfumarat 0, 025% oftalmisk lösning som används med desloratadin 5 mg för att hämma tecken och symtom på säsongsallergisk rinokonjunktivit i allergen challenge-modellen .