även om kolinesterashämmare (Chei) och memantin vid standarddoser kan bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom (AD) enligt kognitiva, funktionella och globala mått, är denna effekt relativt blygsam. För de uppskattningsvis 5,4 miljoner amerikaner med AD1-mer än hälften av dem har måttlig till svår sjukdom2-det finns ett stort behov av nya metoder för att bromsa ad progression.
Höga doser av donepezil eller memantin kan vara nästa steg för att uppnå bättre resultat än vanliga farmakologiska behandlingar för AD. Denna artikel presenterar de möjliga fördelarna och indikationerna för höga doser av donepezil (23 mg/d) och memantin (28 mg/d) för hantering av måttlig till svår AD och deras säkerhets-och toleransprofiler.
nuvarande behandlingar erbjuder blygsamma fördelar
ad-behandlingar omfattar 2 kategorier: ChEIs (donepezil, rivastigmin och galantamin) och N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist memantin (Tabell 1).3,4 alla ChEIs är FDA-godkända för mild till måttlig AD; donepezil är också godkänd för svår AD. Memantine är godkänt för måttlig till svår AD, antingen ensamt eller i kombination med ChEIs. Fram till nyligen var de maximala FDA-godkända doserna donepezil, 10 mg/d och memantin, 20 mg/d. dessa doser är emellertid förknippade med endast blygsamma fördelaktiga effekter vid hantering av kognitiv försämring hos patienter med måttlig till svår demens.5,6 studier har rapporterat att kombinationen av en ChEI, såsom donepezil, och memantin tolereras väl och kan resultera i synergistiska fördelar genom att påverka olika neurotransmittorer hos patienter med måttlig till svår AD.7,8
nyligen godkände FDA högre dagliga doser av donepezil (23 mg) och memantin (28 mg) för måttlig till svår AD på grundval av positiva fas III-studieresultat.9-11 Donepezil, 23 mg / d, marknadsförs för närvarande i USA; tillgänglighetsdatumet för memantin, 28 mg/d, var obestämt vid presstid.
Tabell 1
FDA-godkända behandlingar för Alzheimers sjukdom
| läkemedel | maximal daglig dos | verkningsmekanism | indikation | vanliga biverkningar / kommentarer |
|---|---|---|---|---|
| Takrin | 160 mg/d | ChEI | Mild till måttlig AD | illamående, kräkningar, aptitlöshet, diarre. Första ChEI som ska godkännas, men används sällan på grund av associerad möjlig hepatotoxicitet |
| Donepezil | 10 mg / d | ChEI | alla stadier av AD | illamående, kräkningar, aptitlöshet, diarre, sömnstörningar |
| rivastigmin | 12 mg/d | ChEI | Mild till måttlig AD | illamående, kräkningar, diarre, viktminskning, aptitlöshet |
| galantamin | 24 mg / d | ChEI | Mild till måttlig AD | illamående, kräkningar, diarre, viktminskning, aptitlöshet |
| memantin | 20 mg / d | NMDA-receptorantagonist | måttlig till svår AD | yrsel, huvudvärk, förstoppning, förvirring |
| galantamin er | 24 mg/d | ChEI | Mild till måttlig AD | illamående, kräkningar, diarre, viktminskning, aptitlöshet |
| rivastigmin transdermalt system | 9.5 mg/d | ChEI | Mild till måttlig AD | illamående, kräkningar, diarre, viktminskning, aptitlöshet |
| Donepezil 23 | 23 mg/d | ChEI | måttlig till svår AD | illamående, kräkningar, diarre |
| memantin er | 28 mg/d | NMDA-receptorantagonist | måttlig till svår AD | yrsel, huvudvärk, förstoppning, förvirring |
| AD: Alzheimers sjukdom; ChEI: kolinesterashämmare; er: förlängd frisättning; NMDA: N-metyl-D-aspartat källa: Referenser 3,4 |
||||
högdos donepezil (23 mg / d)
kognitiv nedgång med AD har associerats med ökande förlust av kolinerga neuroner och kolinerga aktiviteter, särskilt i områden associerade med minne/kognition och inlärning, inklusive kortikala områden som involverar temporal lob, hippocampus och nucleus basalis av Meynert.12-14 dessutom tyder bevis på att ökande nivåer av acetylkolin genom att använda ChEIs kan förbättra kognitiv funktion.13,15
Donepezil är en selektiv, reversibel ChEI som tros förbättra Central kolinerg funktion.15 randomiserade kliniska studier som bedömer dosrespons med donepezil, 5 mg/d och 10 mg / d, har visat mer nytta i kognition med endera dosen än placebo. 10 mg/d-dosen var effektivare än 5 mg/d hos patienter med mild till måttlig och svår AD.16-18 hos patienter med avancerad AD som är stabila på 5 mg/d kan ökning till 10 mg / d bromsa utvecklingen av kognitiv nedgång.18
motivering för högre doser. Positronemissionstomografistudier har visat att vid stabila doser av donepezil, 5 mg/d eller 10 mg/d var genomsnittlig kortikal acetylkolinesteras (AChE) hämning <30%.19,20 baserat på dessa fynd trodde forskare att kortikal värk hämning kan vara suboptimal med donepezil, 10 mg/d, och att högre doser av ChEI kan krävas hos patienter med mer avancerad AD—och därmed mer kolinerg förlust—för adekvat kolinesterashämning. I en pilotstudie på patienter med mild till måttlig AD rapporterades högre doser av donepezil (15 mg/d och 20 mg/d) vara säkra och väl tolererade.21
23 mg/d donepezil-formuleringen utvecklades för att ge en högre dos administrerad en gång dagligen utan en kraftig ökning av toppkoncentrationen. FDA godkände donepezil, 23 mg/D, för patienter med måttlig till svår AD på grundval av fas III-studieresultat.9,22 i en randomiserad, dubbelblind, multicenter, head-to-head klinisk studie, > 1400 patienter med måttlig till svår AD (Mini-Mental State Exam : 0 till 20) på en stabil dos av donepezil, 10 mg/d, för 20 månader i 24 månader tilldelades slumpmässigt för att få högdos donepezil (23 mg/d) eller standarddos donepezil (10 mg/d) i 24 veckor.9,22 patienter i 23 mg/D-gruppen visade en statistiskt signifikant förbättring av kognitionen jämfört med 10 mg/D-gruppen. Skillnaden mellan grupper på ett mått på global förbättring var inte signifikant.9,22 i en post-hoc-analys visades emellertid att en undergrupp av patienter med svårare kognitiv försämring (baslinje MMSE: 0 till 16), visade signifikant förbättring av kognition såväl som global funktion.9