Konsumentmedicininformation

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Tenofovir DF och emtricitabin tillhör den farmakoterapeutiska gruppen nukleosid-och nukleotid-omvända transkriptashämmare (ATC-kod: J05AF30).

verkningsmekanism.

Tenofovir DF är en acyklisk nukleosidfosfonatdiesteranalog av adenosinmonofosfat. Tenofovir DF kräver initial diesterhydrolys för omvandling till tenofovir och efterföljande fosforyleringar av cellulära enzymer för att bilda tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hämmar aktiviteten av HIV-1-omvänt transkriptas genom att konkurrera med det naturliga substratet deoxyadenosin 5′ – trifosfat och, efter införlivande i DNA, genom DNA-kedjans avslutning. Tenofovirdifosfat är en svag inhibitor av DNA-polymeraser från däggdjur, Macau, och mitokondrie – DNA-polymeras.

emtricitabin.

emtricitabin, en syntetisk nukleosidanalog av cytidin, fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabin 5′-trifosfat. Emtricitabin 5 ’- trifosfat hämmar aktiviteten hos HIV – 1-omvänt transkriptas genom att konkurrera med det naturliga substratet deoxycytidin 5’ – trifosfat genom att införlivas i framväxande viralt DNA vilket resulterar i kedjeavslutning. Emtricitabin 5 ’ – trifosfat är en svag hämmare av däggdjurs-DNA-polymeras, och mitokondrie – DNA-polymeras.

Antiviral aktivitet in vitro.

Tenofovir DF plus emtricitabin.

i kombinationsstudier som utvärderade den antivirala aktiviteten in vitro av tenofovir och emtricitabin tillsammans observerades synergistiska antivirala effekter. Additiv till synergistiska effekter observerades i kombinationsstudier med proteashämmare, integrassträngsöverföringshämmare och med nukleosid-och icke-nukleosidanaloga hämmare av HIV-1 omvänt transkriptas.

Tenofovir DF.

tenofovirs antivirala aktivitet in vitro mot laboratorie-och kliniska isolat av HIV-1 utvärderades i lymfoblastoidcellinjer, primära monocyt/ makrofagceller och perifera blodlymfocyter. IC50-värdena (50% hämmande koncentration) för tenofovir låg i intervallet 0,04-8,5 mikromolär. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Dessutom har tenofovir visat sig vara aktivt in vitro mot HIV-2, med liknande styrka som observerats mot HIV-1.

emtricitabin.

emtricitabins antivirala aktivitet in vitro mot laboratorie-och kliniska isolat av HIV utvärderades i lymfoblastoidcellinjer, MAGI-CCR5-cellinjen och mononukleära celler i perifert blod. IC50-värdet för emtricitabin låg i intervallet 0,0013-0,64 mikromolär (0,0003-0,158 mikrogram/mL). I läkemedelskombinationsstudier av emtricitabin med nukleosid omvänt transkriptashämmare (abakavir, 3TC, d4T, zalcitabin, AZT), icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (delavirdin, efavirenz, nevirapin) och proteashämmare (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) observerades additiv till synergistiska effekter. Emtricitabin visade antiviral aktivitet in vitro mot HIV-1-kladerna A, C, D, E, F och G (IC50-värden varierade från 0,007-0,075 mikromolär) och visade stamspecifik aktivitet mot HIV-2 (IC50-värden varierade från 0,007-1,5 mikromolär).

profylaktisk aktivitet i en icke-mänsklig primatmodell för HIV-överföring.

emtricitabin och tenofovir DF.

den profylaktiska aktiviteten av kombinationen av dagligt Oralt emtricitabin och tenofovir DF utvärderades i en kontrollerad studie av makaker inokulerade en gång i veckan i 14 veckor med Siv/HIV-1 chimärt virus (SHIV) applicerat på rektalytan. Av de 18 kontrolldjuren blev 17 smittade efter en median på 2 veckor. Däremot förblev 4 av de 6 djur som dagligen behandlades med oralt emtricitabin och tenofovir DF oinfekterade och de två infektioner som inträffade försenades signifikant till 9 och 12 veckor och uppvisade minskad viremi. En m184i-Uttryckande FTC-resistent variant uppstod i 1 av de 2 makakerna efter 3 veckors fortsatt läkemedelsexponering.

antihepatit B-virusaktivitet in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir hämmar HBV-produktionen i HepG2 2.2.15 med ett IC50-värde på 1, 1 mikromolär.

emtricitabin.

emtricitabin hämmar HBV-produktion mot laboratoriestammar av HBV med IC50-värden i intervallet 0, 01 till 0, 04 mikromolär.

läkemedelsresistens.

Tenofovir DF.

HIV – 1-isolat med minskad känslighet för tenofovir har valts in vitro. Dessa virus uttryckte en k65r-mutation i omvänt transkriptas och visade en 2-4-faldig minskning av känsligheten för tenofovir. Dessutom har en k70e-substitution i HIV-1 omvänt transkriptas valts av tenofovir och resulterar i låg nivå minskad känslighet för abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin.
Tenofovirresistenta isolat av HIV-1 har också återvunnits från vissa patienter som behandlats med tenofovir DF i kombination med andra antiretrovirala medel. Vid behandling av Na-patienter med virologisk svikt som behandlades med tenofovir DF + lamivudin + efavirenz under 144 veckor visade virusisolat från 8/47 (17%) patienter med virologisk svikt minskad känslighet för tenofovir. Vid behandling av patienter som behandlats med emtricitabin (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz efter 144 veckor visade inget av HIV-isolaten från 19 patienter som analyserats för resistens minskad känslighet för tenofovir eller närvaron av k65r-mutationen. Hos behandlingserfarna patienter uppvisade 14/304 (4,6%) av de tenofovir DF-behandlade patienterna med virologisk svikt minskad känslighet för tenofovir. Genotypisk analys av de resistenta isolaten visade K65R-mutationen i HIV-1-omvänt transkriptasgenen.

emtricitabin.

Emtricitabinresistenta isolat av HIV har valts in vitro. Genotypisk analys av dessa isolat visade att den minskade känsligheten för emtricitabin var associerad med en mutation i HIV-omvänt transkriptasgen vid kodon 184 vilket resulterade i en aminosyrasubstitution av metionin med valin eller isoleucin (M184V/i).
Emtricitabinresistenta isolat av HIV har återhämtats från vissa patienter som behandlats med emtricitabin enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel. I en klinisk studie isoleras virala från 37.5% av behandlingens na-patienter med virologisk svikt visade minskad känslighet för emtricitabin. Genotypisk analys av dessa isolat visade att resistensen berodde på m184v/i-mutationer i HIV-omvänt transkriptasgenen. I en andra studie på behandling av Na-patienter, visade genotypning av virala isolat från 2/12 (17%) patienter utveckling av m184v/i-mutationen.

iPrEx rättegång.

i en klinisk studie av HIV-1-seronegativa försökspersoner (se kliniska prövningar) upptäcktes inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot emtricitabin eller tenofovir vid tiden för serokonversion bland 48 försökspersoner i Truvada-gruppen och 83 försökspersoner i placebogruppen som blev infekterade med HIV-1 under studien. Tio försökspersoner observerades vara HIV-1 infekterade vid tidpunkten för inskrivning. M184v / I-substitutionerna associerade med resistens mot emtricitabin observerades hos 3 av de 10 patienterna (2 av 2 i Truvada-gruppen och 1 av 8 i placebogruppen). Ett av de två ämnena i Truvada-gruppen hade vildtypsvirus vid inskrivning och utvecklade m184v-substitutionen 4 veckor efter inskrivning. Det andra ämnet hade obestämt motstånd vid inskrivning men visade sig ha m184i-substitutionen 4 veckor efter inskrivning.

Partners PrEP rättegång.

i en klinisk studie av HIV – 1-seronegativa försökspersoner (se Avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, kliniska prövningar), inga varianter som uttrycker aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot emtricitabin eller tenofovir detekterades vid tiden för serokonversion bland 12 försökspersoner i Truvada-gruppen, 15 försökspersoner i Viread-gruppen och 51 försökspersoner i placebogruppen. Fjorton patienter observerades vara HIV-1-infekterade vid tidpunkten för inskrivningen (3 i Truvada-gruppen, 5 i Viread-gruppen och 6 i placebogruppen). En av de tre försökspersonerna i Truvada-gruppen som infekterades med vildtypsvirus vid inskrivning valde ett m184v-Uttryckande virus vid vecka 12. Två av de fem försökspersonerna i Viread-gruppen hade tenofovirresistenta virus vid tiden för serokonversion; en försöksperson infekterad med vildtypsvirus vid inskrivning utvecklade en k65r-substitution vid vecka 16, medan den andra försökspersonen hade virus som uttryckte kombinationen av d67n-och K70R-substitutioner vid serokonversion vid vecka 60, även om baslinjevirus inte genotypades och det är oklart om resistensen uppstod eller överfördes. Efter inskrivning hade 4 patienter (2 i Viread-gruppen, 1 i Truvada-gruppen och 1 i placebogruppen) virus som uttryckte k103n-eller V106A-substitutioner, vilket ger hög resistens mot NNRTI men inte har associerats med tenofovir eller emtricitabin och kan ha varit närvarande i det infekterande viruset.

Korsmotstånd.

korsresistens bland vissa omvänt transkriptashämmare har erkänts.

Tenofovir DF.

k65r-och K70E-substitutionerna kan också väljas med abakavir eller didanosin och resultera i minskad känslighet för dessa medel plus abakavir, didanosin, emtricitabin, tenofovir och lamivudin. Patienter med HIV-1 som uttryckte tre eller flera tymidinanaloga associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen m41l-eller L210W-omvänd transkriptasmutation visade minskad känslighet för tenofovir DF. Multinukleosidresistent HIV-1 med en t69s dubbelinsättningsmutation i omvänd transkriptas visade minskad känslighet för tenofovir.

emtricitabin.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV – 1 innehållande k103n-mutationen associerad med resistens mot NNRTI var mottaglig för emtricitabin.

kliniska prövningar.

klinisk studie 934, som visade säkerheten och effekten av Emtriva och Viread i kombination med efavirenz vid behandling av vuxna, stöder användningen av Truvada tabletter för behandling av HIV-1-infektion. Ytterligare stödjande data härrör från studie 903, i vilken lamivudin (3TC) och tenofovir användes i kombination vid behandling av vuxna. I klinisk studie 303 visade Emtriva och lamivudin jämförbara effekt -, säkerhets-och resistensmönster som en del av multidrugsregimer. För ytterligare information om dessa försök, se produktinformationen för Viread och Emtriva. IPrEx-studien och Partners PrEP-studien stöder användningen av Truvada för att minska risken för att förvärva HIV-1.

Truvada.

studie 934: Emtriva + Viread + efavirenz jämfört med Combivir (lamivudin/ zidovudin) + efavirenz.

studie 934 är en randomiserad, öppen, aktiv kontrollerad multicenterstudie som jämför två olika doseringsregimer hos 511 antiretrovirala Na-6-infekterade patienter med HIV-1. Patienterna randomiserades till att få antingen Emtriva + Viread administrerat i kombination med efavirenz eller Combivir (lamivudin/ zidovudin) administrerat i kombination med efavirenz. För patienter som randomiserats till att få Emtriva + Viread administrerades de två läkemedlen individuellt under de första 96 veckorna och bytte sedan till Truvada (fast doskombination) under veckorna 96 till 144, utan hänsyn till mat.

För att ingå i studien, antiretroviral behandling naiva vuxna patienter (≥ 18 år) med plasma HIV-RNA som större än 10 000 kopior/mL, måste en uppskattad glomerulär filtrationshastighet, mätt med Cockcroft-Gault metod för ≥ 50 mL/min, tillräcklig haematologic funktion, nedsatt lever transaminaser och alanin aminotransferas ≤ 3 ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, serum amylas ≤ 1.5 ULN och serum fosfor ≥ 2.2 mg/dL. Exklusions kriterier ingår: ett nytt AIDS-definierande tillstånd diagnostiserat inom 30 dagar (utom på grundval av CD4-kriterier), pågående behandling med nefrotoxiska läkemedel eller medel som interagerade med efavirenz, graviditet/ amning, en historia av kliniskt signifikant njur – / bensjukdom eller annan malign sjukdom än Kaposis sarkom eller basalcellkarcinom eller en livslängd på mindre än ett år. Om efavirenz-associerad toxicitet i centrala nervsystemet inträffade kan nevirapin ersättas med efavirenz. Patienter som inte fick sin ursprungligen tilldelade behandlingsregim efter vecka 48 eller 96 och under 30-dagars förlängningsstudiefönstret var inte berättigade att fortsätta till vecka 96 respektive 144.
patienterna hade en medelålder på 38 år (intervall 18 till 80), 86% var män, 59% var kaukasiska och 23% var svarta. Det genomsnittliga antalet CD4-celler vid baseline var 245 celler/mm3 (intervall 2 till 1191) och medianvärdet för plasma-HIV-1 RNA vid baseline var 5,01 log10 kopior / mL (intervall 3,56 till 6,54). Patienterna stratifierades efter CD4-antal vid baslinjen (< eller 200 celler i 200 celler/mm3); 41% hade CD4-cellantal < 200 celler/mm3 och 51% av patienterna hade virusbelastning vid baslinjen > 100 000 kopior/mL. Behandlingsresultat vid 48 och 144 veckor för de patienter som inte hade efavirenz-resistens vid baslinjen presenteras i tabell 14.
i denna studie var Emtriva + Viread i kombination med efavirenz statistiskt signifikant överlägsen lamivudin/ zidovudin i kombination med efavirenz vad gäller de primära och sekundära effektmåtten: uppnå och bibehålla HIV-1 RNA < 400 kopior/mL genom 48 och 144 veckor (tabell 14). Skillnaden i andelen svarande mellan Emtriva + Viread-gruppen och Combivir-gruppen var 11, 4% och 95% Ki var 4, 3% till 18, 6% (p = 0, 002) vid vecka 48 och en skillnad på 12, 9% (95% Ki var 4, 2% till 21, 6%, p = 0, 004) vid vecka 144.
under 48 veckors behandling uppnådde och upprätthöll 80% respektive 70% av patienterna i Emtriva + Viread respektive lamivudin/ zidovudin-armarna HIV-1 RNA < 50 kopior/mL. Skillnaden i andelen svarande mellan Emtriva + Viread-gruppen och Combivir-gruppen var 9,1% och 95% Ki var 1,6% till 16,6% (p = 0.021) vid vecka 48. Andelen patienter som svarade vid 144 veckors behandling var högre i Truvada-gruppen (64%) jämfört med Combivir-gruppen (56%); p = 0, 082, en skillnad på 8, 1% och 95% CI var -0, 8% till 17, 0%.

den genomsnittliga ökningen av antalet CD4-celler från baseline var 190 celler/mm3 och 312 celler/mm3 för Emtriva + Viread + efavirenz-armen och 158 celler/mm3 och 271 celler/mm3 för Combivir + efavirenz-armen (p = 0, 002 och p = 0, 088) vid vecka 48 respektive 144.
Resistensanalys utfördes på HIV-isolat från alla patienter med > 400 kopior/mL HIV-1 RNA vid vecka 144 under studieläkemedlet eller efter behandlingsbyte. Genotypisk resistens mot efavirenz, främst k103n-mutationen, var den vanligaste formen av resistens som utvecklades i båda behandlingsgrupperna. Resistens mot efavirenz förekom hos 68% (13/19) analyserade patienter i Truvada-gruppen och hos 72% (21/29) analyserade patienter i Combivir-gruppen. M184v-mutationen, associerad med resistens mot emtricitabin och lamivudin, utvecklades signifikant mindre hos de analyserade patienterna i Truvada-gruppen 11% (2/19) jämfört med de analyserade patienterna i Combivir-gruppen, 34% (10/29). Två patienter i Combivir-gruppen utvecklade tymidinanaloga mutationer, specifikt d67n-eller K70R-mutationer i omvänd transkriptasgen. Ingen patient i någon av behandlingsgrupperna utvecklade k65r-mutationen, som är associerad med minskad känslighet för Viread.

iPrEx rättegång.

iPrEx-studien var en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad multinationell studie som utvärderade Truvada hos 2499 HIV-seronegativa män eller transgender kvinnor som har sex med män och med bevis på högriskbeteende för HIV-1-infektion. Bevis på högriskbeteende inkluderade något av följande som rapporterats ha inträffat upp till sex månader före studiescreening: ingen kondomanvändning under analt samlag med en HIV-1-positiv partner eller en partner med okänd HIV-status; analt samlag med mer än 3 sexpartners; utbyte av pengar, gåvor, skydd eller droger för analsex; sex med manlig partner och diagnos av sexuellt överförd infektion; ingen konsekvent användning av kondomer med sexpartner känd för att vara HIV-1-positiv.
alla försökspersoner fick månatlig HIV-1-testning, riskreduceringsrådgivning, kondomer och hantering av sexuellt överförbara infektioner. Av de 2499 inskrivna fick 1251 Truvada och 1248 fick placebo. Medelåldern för försökspersoner var 27 år, 5% Var asiatiska, 9% svarta, 18% vita och 72% spansktalande/ Latino.
försökspersoner följdes i 4237 personår. Det primära resultatmåttet för studien var förekomsten av dokumenterad HIV-serokonversion. I slutet av behandlingen observerades framväxande HIV-1-serokonversion hos 131 patienter, varav 48 inträffade i Truvada-gruppen och 83 inträffade i placebogruppen, vilket indikerar en 42% (95% CI: 18% till 60%) minskning av risken.

i en post hoc-fallkontrollstudie av plasma-och intracellulära läkemedelsnivåer hos cirka 10% av försökspersonerna verkade riskreduktion vara störst hos försökspersoner med detekterbar intracellulär tenofovir. Effekten var därför starkt korrelerad med vidhäftning.

Partners PrEP rättegång.

Partners PrEP-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 3-armstudie utförd på 4758 serodiscordanta heterosexuella par i Kenya och Uganda för att utvärdera effekten och säkerheten av TDF (N = 1589) och FTC/TDF (N = 1583) jämfört med (parallell jämförelse) placebo (N = 1586), för att förhindra HIV-1-förvärv av den oinfekterade partnern.
alla försökspersoner fick månatlig HIV-1-testning, utvärdering av vidhäftning, bedömning av sexuellt beteende och säkerhetsutvärderingar. Kvinnor testades också varje månad för graviditet. Kvinnor som blev gravida under försöket hade studieläkemedlet avbrutet under graviditeten och under amningen. De oinfekterade partnerpersonerna var övervägande manliga (61-64% i alla studieläkemedelsgrupper) och hade en medelålder på 33-34 år.
efter 7827 personår av uppföljning rapporterades 82 framväxande HIV-1-serokonversioner, med en total observerad seroincidensfrekvens på 1, 05 per 100 personår. Av de 82 serokonversionerna inträffade 13 och 52 hos partnerpersoner randomiserade till Truvada respektive placebo. Två av de 13 serokonversionerna i Truvada-armen och 3 av de 52 serokonversionerna i placeboarmen inträffade hos kvinnor under behandlingsavbrott för graviditet. Riskreduktionen för Truvada jämfört med placebo var 75% (95% ki: 55% till 87%). I en post hoc-fallkontrollstudie av plasmaläkemedelsnivåer hos cirka 10% av försökspersonerna verkade riskreduktion vara störst hos försökspersoner med detekterbar plasma tenofovir. Effekten var därför starkt korrelerad med vidhäftning.

Viread (tenofovir).

nyttan med Viread är baserad på analyser av plasma-HIV-1-RNA-nivåer och CD4-cellantal i kontrollerade studier av Viread hos vuxna som behandlats med Viread och hos vuxna som behandlats med erfarenhet.

Behandlingserfarna patienter.

studie 907: tenofovir + standard bakgrundsterapi (SBT) jämfört med placebo + SBT.

studie 907 var en 24-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med Viread som tillägg till en stabil bakgrundsregim av antiretrovirala medel hos 550 patienter som fick behandling. Efter 24 veckors blindad studiebehandling erbjöds alla patienter som fortsatte studien öppen etikett Viread i ytterligare 24 veckor. Patienterna hade ett genomsnittligt CD4-cellantal vid studiestart på 427 celler/mm3 (intervall 23-1 385), medianvärdet för HIV-RNA vid studiestart på 2 340 (intervall 50-75 000) kopior / mL och medeldurationen för tidigare HIV-behandling var 5,4 år. Medelåldern för patienterna var 42 år, 85% var män och 69% var kaukasiska, 17% svarta och 12% spansktalande.

förändringar från baslinjen i log10 kopior/mL plasma HIV-1 RNA-nivåer över tid fram till Vecka 48 presenteras i Figur 1.
andelen patienter med HIV-RNA < 400 kopior/mL och resultat av patienter under 48 veckor sammanfattas i tabell 15.
vid 24 veckors behandling var det en högre andel patienter i Viread-armen jämfört med placeboarmen med HIV RNA < 50 kopior/mL (19% respektive 1%). Genomsnittlig förändring i absoluta CD4-tal vid vecka 24 var +12 celler/mm3 för tenofovirgruppen och -5 celler/mm3 för placebogruppen. Genomsnittlig förändring i absoluta CD4-tal vid vecka 48 var +4 celler/mm3 för Viread-gruppen.

behandling na-patienter.

studie 903: Viread + lamivudin + efavirenz jämfört med stavudin + lamivudin + efavirenz.

Data under 144 veckor rapporteras för studie 903, en dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie som jämför Viread (300 mg en gång dagligen) administrerat i kombination med lamivudin och efavirenz jämfört med d4T, lamivudin och efavirenz hos 600 antiretrovirala na-patienter. Patienterna hade en medelålder på 36 år (intervall 18-64), 74% var män, 64% var kaukasiska och 20% var svarta. Det genomsnittliga antalet CD4-celler vid baseline var 279 celler/mm3 (intervall 3-956) och medianvärdet för plasma-HIV-1 RNA vid baseline var 77 600 kopior / mL (intervall 417-5 130 000). Patienterna stratifierades med HIV-1 RNA och CD4-antal vid baslinjen. Fyrtiotre procent av patienterna hade virusbelastning vid baslinjen > 100 000 kopior/mL och 39% hade CD4-cellantal < 200 celler / mm3. Behandlingsresultat under 144 veckor presenteras i tabell 16.
uppnåendet av plasmakoncentrationer av HIV-1-RNA på mindre än 400 kopior/mL vid vecka 144 var likartat mellan de två behandlingsgrupperna för populationen stratifierad vid baslinjen på grundval av HIV-1-RNA-koncentration (kg eller> 100 000 kopior/mL) och antalet CD4-celler (< eller 200 celler/mm3). Genom 144 veckors behandling uppnådde och upprätthöll 62% respektive 58% av patienterna i Viread-respektive d4T-armarna bekräftat HIV-1 RNA < 50 kopior/mL. Den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4-celler var 263 celler / mm3 för Viread-armen och 283 celler/mm3 för d4t-armen.
andelen patienter som uppnådde och upprätthöll bekräftat HIV-RNA < 400 med intent to treat-analys under 144 veckors behandling i studie 903 presenteras i Figur 2.
genotypiska analyser av patienter med virologisk svikt visade att utveckling av efavirenz-associerade och lamivudin-associerade mutationer uppträder oftast och utan skillnad mellan behandlingsarmarna. K65r-mutationen inträffade hos 8 patienter i Viread-armen och hos 2 patienter i d4t-armen. Av de 8 patienter som utvecklade K65R i Viread-armen under 144 veckor inträffade 7 av dessa under de första 48 veckorna av behandlingen och den sista vid vecka 96. Bland dessa patienter fick 5/8 patienter därefter full virologisk kontroll (< 50 kopior/mL) vid byte till nya regimer som inkluderade en proteashämmare i kombination med nukleosid omvänt transkriptashämmare genom en median på 155 veckors uppföljning. Från både genotypiska och fenotypiska analyser fanns inga bevis för andra vägar för resistens mot Viread.

genotypiska analyser av Viread hos patienter med tidigare antiretroviral behandling (studie 902 och 907).

det virologiska svaret på Viread-terapi har utvärderats med avseende på virusgenotyp vid baseline (n = 222) hos behandlingserfarna patienter som deltog i studierna 902 och 907. I båda dessa studier hade 94% av de utvärderade deltagarna HIV-isolat vid baslinjen som uttryckte minst en NRTI-mutation. Dessa inkluderade resistensmutationer associerade med zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F eller K219Q/E/N), den associerade mutationen lamivudin/ abakavir (M184V) och andra. Dessutom hade majoriteten av de utvärderade deltagarna mutationer associerade med antingen PI-eller NNRTI-användning. Virologiska svar för patienter i substudien av genotyp liknade de totala resultaten i studierna 902 och 907.
flera undersökande analyser utfördes för att utvärdera effekten av specifika mutationer och mutationsmönster på virologiskt resultat. Beskrivningar av numeriska skillnader i HIV-RNA-svar visas i tabell 17. På grund av det stora antalet potentiella jämförelser genomfördes inte statistisk testning.
varierande grad av korsresistens mot Viread från redan existerande zidovudin-associerade mutationer observerades och verkade bero på antalet och typen av mutationer. Viread-behandlade patienter vars HIV uttryckte 3 eller fler zidovudin-associerade mutationer som inkluderade antingen m41l-eller L210W-omvänd transkriptasmutation visade minskat svar på Viread-terapi; dessa svar förbättrades dock fortfarande jämfört med placebo. Förekomsten av mutationen d67n, K70R, T215Y/F eller K219Q/E/N verkade inte påverka svaret på Viread-behandlingen. HIV-RNA-svaren efter antal och typ av zidovudin-associerade mutationer vid baslinjen visas i tabell 17.
i de protokolldefinierade analyserna reducerades inte virologiskt svar på Viread hos patienter med HIV som uttryckte lamivudin/ abakavirassocierad m184v-mutation. I frånvaro av zidovudin-associerade mutationer visade patienter med m184v-mutationen som fick Viread a -0.84 log10 kopior / mL minskning av deras HIV-RNA jämfört med placebo. I närvaro av zidovudin-associerade mutationer påverkade m184v-mutationen inte det genomsnittliga HIV-RNA-svaret på Viread-behandling. HIV – 1 RNA-svar bland dessa patienter var varaktiga till och med Vecka 48.
det fanns begränsade data på patienter som uttryckte vissa primära nukleosid-omvända transkriptasinhibitormutationer och multidrugsresistenta mutationer vid baslinjen. Patienter som uttryckte mutationer vid K65R (N = 6) eller L74V utan zidovudin-associerade mutationer (N = 6) verkade dock ha minskat virologiskt svar på Viread.

förekomsten av minst en HIV-proteashämmare eller icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare mutation vid baslinjen verkade inte påverka det virologiska svaret på Viread. Korsresistens mellan Viread och HIV-proteashämmare är osannolikt på grund av de olika enzymmålen som är involverade.

fenotypiska analyser av Viread hos patienter med tidigare antiretroviral behandling (studie 902 och 907).

det virologiska svaret på Viread-terapi har utvärderats med avseende på baseline fenotyp (N = 100) hos behandlingserfarna patienter som deltog i studierna 902 och 907. Fenotypisk analys av HIV vid studiestart från patienter i studierna 902 och 907 visade ett samband mellan mottaglighet vid studiestart för Viread och svar på behandling med Viread. Tabell 18 sammanfattar HIV-RNA-svaret efter Viread-känslighet vid baseline.

Behandlingserfarna patienter.

studie 303: emtricitabin en gång dagligen + stabil bakgrundsterapi (SBT) jämfört med lamivudin två gånger dagligen + SBT.

studie 303 var en 48-veckors, öppen, aktiv kontrollerad multicenterstudie som jämförde emtricitabin (200 mg en gång dagligen) med lamivudin, i kombination med d4T eller zidovudin och en proteashämmare eller NNRTI hos 440 patienter som behandlades med en lamivudin innehållande trippel antiretroviral läkemedelsregim i minst 12 veckor före studiestart och hade HIV-RNA 200 kopior/mL.
patienterna randomiserades 1:2 för att fortsätta behandlingen med lamivudin (150 mg två gånger dagligen) eller för att byta till emtricitabin (200 mg en gång dagligen). Alla patienter bibehölls på sin stabila bakgrundsregim. Patienterna hade en medelålder på 42 år (intervall 22-80), 86% var män, 64% kaukasiska, 21% afroamerikanska och 13% latinamerikanska. Patienterna hade ett genomsnittligt CD4-cellantal vid studiestart på 527 celler/mm3 (intervall 37-1 909) och ett medianvärde för HIV-RNA vid studiestart på 1,7 log10 kopior / mL (intervall 1,7-4,0). Mediandurationen av tidigare antiretroviral behandling var 27,6 månader. Behandlingsresultat under 48 veckor presenteras i tabell 19.
den genomsnittliga ökningen av antalet CD4-celler från baseline var 29 celler/mm3 för emtricitabinarmen och 61 celler/mm3 för lamivudinarmen.

behandling na-patienter.

studie 301a: emtricitabin en gång dagligen + didanosin en gång dagligen + efavirenz en gång dagligen jämfört med stavudin två gånger dagligen + didanosin en gång dagligen + efavirenz en gång dagligen.

studie 301A var en 48-veckors dubbelblind, aktiv kontrollerad multicenterstudie som jämförde emtricitabin (200 mg en gång dagligen) administrerat i kombination med didanosin och efavirenz jämfört med d4T, didanosin och efavirenz hos 571 antiretrovirala na-patienter. Patienterna hade en medelålder på 36 år (intervall 18-69), 85% var män, 52% kaukasiska, 16% afroamerikanska och 26% latinamerikanska. Patienterna hade ett genomsnittligt CD4-cellantal vid studiestart på 318 celler/mm3 (intervall 5-1 317) och ett medianvärde för HIV-RNA vid studiestart på 4,9 log10 kopior / mL (intervall 2,6-7,0). Trettioåtta procent av patienterna hade virusbelastning vid baslinjen > 100 000 kopior/mL och 31% hade CD4-cellantal < 200 celler / mL. Behandlingsresultat under 48 veckor presenteras i tabell 20.
den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4-celler var 168 celler/mm3 för emtricitabinarmen och 134 celler/mm3 för d4t-armen.