G& h vilka medicinska terapier finns för närvarande tillgängliga för att behandla irritabelt tarmsyndrom?
MC de flesta av de för närvarande tillgängliga behandlingsalternativen för irritabelt tarmsyndrom (IBS) fokuserar på att lindra enskilda symtom. Patienter med förstoppning-dominerande IBS (IBS-C) kan administreras osmotiska laxermedel, inklusive polyetylenglykol substanser; guanylatcyklas-C-agonister, såsom linaklotid (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) och plekanatid (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); eller en kloridkanalaktivator, såsom lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
patienter med diarre-dominerande IBS (IBS-D) behandlas med opioider; loperamid är den vanliga receptfria medicinen. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) fick nyligen godkännande från US Food and Drug Administration (FDA), och alosetron, en 5-HT3-antagonist, är ett äldre läkemedel som godkändes för IBS-D. Viktigt är att både eluxadolin och alosetron är förknippade med varningar från FDA angående risker för pankreatit, särskilt hos patienter med tidigare kolecystektomi respektive ischemisk kolit.
läkemedel som används för att behandla smärta i samband med IBS-D (dvs. antidepressiva medel och smärtmodulatorer) verkar centralt, vilket innebär att de fungerar i centrala nervsystemet. Detta smärtstillande tillvägagångssätt fungerar på hjärnan för att försöka minska smärtan som uppstår i tarmen. Observera att dessa läkemedel inte är godkända för att behandla smärtan av IBS och används därför off-label.
symtom som kretsar kring uppblåsthet och distans kan behandlas med dieter, inklusive lågfermenterbar oligo–, di-och monosackarid-och polyoldiet, liksom antibiotika och probiotika. Bevisen som stöder användningen av dessa tillvägagångssätt är emellertid relativt begränsade med tanke på de små kliniska prövningar där de har testats, jämfört med de stora prövningar som har testat de andra farmakologiska medlen som tidigare nämnts.
G & h varför behövs nya terapier för IBS?
MC ny terapi behövs särskilt inom smärtlindring, eftersom de mediciner som för närvarande används riktar sig mot smärtens sensoriska mekanismer i hjärnan i motsats till smärtan som uppstår i mag-tarmkanalen. Antidepressiva medel och centralt verkande analgetika kan påverka funktionerna i centrala nervsystemet, vilket leder till förändringar i kognition, medvetenhetsnivå och somnolens, bland andra potentiella biverkningar. Smärtmodulatorer eller smärtstillande medel som huvudsakligen riktar sig till, om inte uteslutande, mag-tarmkanalen (dvs. viscerala analgetika) snarare än centrala nervsystemet skulle vara fördelaktigt.
G & h vilka terapeutiska medel är på gång för IBS?
MC minst 4 terapeutiska medel är nu på gång för behandling av IBS. Den första är en natrium/vätebytarhämmare (tenapanor, Ardelyx) indicerad för patienter med IBS-C; tenapanor verkar genom att hämma natriumupptag i kolonslemhinnan för att förändra fluiditeten i innehållet i tarmen. Ett annat medel i rörledningen är en neurokinin – 2-receptorantagonist (ibodutant, Menarini-gruppen) och använder en visceral analgetisk metod för användning hos patienter med IBS-D. fas 2b-studier har slutförts med denna medicinering. En tredje agent som undersöks för närvarande i single-center studier i Europa är histamin H1-receptorantagonist ebastin, som fungerar som en visceral analgetikum baserat på proof-of-concept studier på djur och människor. Det finns andra nonsedating antihistaminics tillgängliga som receptfria läkemedel i USA. Om detta medel visar framgång, har det potential att minska smärta sensation som uppstår i mag-tarmkanalen utan att orsaka centrala biverkningar såsom sedering. Det sista medlet är en biomarkör-terapeutisk kombination som inkluderar ett screeningblodtest (t. ex. serum C4 eller serum FGF19) och erbjuder ett diagnostiskt tillvägagångssätt för att identifiera gallsyradiarre bland patienter som uppvisar IBS-D. Det finns nu ganska bra bevis för att 1 av 4 patienter med IBS-D har avvikelser i gallsyrametabolism eller absorption, och screening av blodprov kan användas för att identifiera patienter som har en abnormitet i gallsyrahomeostas eller syntes. Den positiva diagnosen skulle sedan kombineras med en gallsyra-sekvestrant (t.ex. kolestyramin, kolestipol, kolesevelam ) eller en farnesoid X-receptoragonist, såsom obeticholsyra (Ocaliva, Intercept), ett läkemedel som för närvarande godkänts för behandling av primär gallkolangit. Detta kombinerade diagnostiska och terapeutiska tillvägagångssätt kommer att indikera den optimala behandlingen för den enskilda patienten som har gallsyra malabsorption snarare än att empiriskt behandla alla patienter och hoppas på det bästa.
G & h vad visar försöksdata om säkerheten för dessa läkemedel och deras negativa effekter?
MC risken för ischemisk kolit hos patienter som behandlas med alosetron uppskattas till cirka 1 av 800 patienter. Genom FDA: s Biverkningsrapporteringssystem, ett övervakningsprogram som inrättats av FDA, verkar det som om patienter som behandlas med eluxadolin riskerar att utveckla pankreatit, även om förekomsten inte är helt klar. Som ett resultat utfärdade FDA en varning tidigare i år om att detta läkemedel inte ska användas för att behandla patienter med IBS-D som har tagit bort gallblåsan. Det är dock möjligt att läkemedlet kan inducera pankreatit även hos patienter som fortfarande har gallblåsan på plats; i själva verket är pankreatit en känd negativ effekt av agonister av opioidreceptorer som orsakas av inducerande spasm i Oddi sfinkter. I allmänhet är det viktigt att komma ihåg att IBS vanligtvis inte leder till förlust av liv eller betydande negativa konsekvenser eller sjuklighet. De kliniska prövningar som har genomförts har ibland identifierat biverkningar med en frekvens på endast 1 av 500 eller 1 av 1000 patienter. Således finns det en tydlig möjlighet, när man genomför ett fas 3-försöksprogram med 1500 till 2000 patienter, att en relativt sällsynt negativ effekt kanske inte identifieras under försöket.
G & H Hur jämför dessa terapier med avseende på effektivitet?
MC ur effektivitetssynpunkt är det min uppfattning att de nyligen godkända läkemedlen verkar ha relativt liknande effekt, särskilt när man jämför dem med samma kliniska prövningsändpunkter. Till exempel är loperamid mycket effektivt för diarre men har inte visat sig vara effektivt för SMÄRTKOMPONENTEN i IBS-D. emellertid har eluxadolin, som är effektivt för behandling av diarre, inte visat någon signifikant effekt på smärta ensam, även om det finns en effekt på den sammansatta slutpunkten för smärta och diarre jämfört med placebo. Medan denna effekt på den sammansatta slutpunkten kan föreslå större nytta jämfört med loperamid, är det viktigt att notera att de äldre studierna som utförts med loperamid aldrig bedömde den kombinerade slutpunkten, och i själva verket visade en studie nytta med loperamid på smärtlindring. Således, för behandling av diarre ensam, verkar eluxadolin och loperamid vara likartade.
relativ effekt av läkemedel för kronisk idiopatisk förstoppning (snarare än IBS-C) bedömdes med hjälp av nätverksmetaanalys. Detta föreslog att de godkända läkemedlen lubiprostone, linaklotid, tegaserod, bisacodyl och natriumpikosulfat och de experimentella läkemedlen prucaloprid, velusetrag och elobixibat har liknande effekt för primära slutpunkter, som var minst 3 kompletta spontana tarmrörelser (Csbm) per vecka och en ökning över baslinjen med minst 1 CSBM per vecka. När det gäller guanylatcyklas-C-agonister eller kloridkanalaktivatorer för IBS-C (dvs plekanatid, linaklotid, lubiprostone) finns det liknande effekt för lindring av förstoppning och eventuellt lägre smärtlindring med lubiprostone. Det är dock viktigt att notera att det inte finns några head-to-head jämförelser av dessa läkemedel. Således bestäms behandlingsvalet ofta av vad patienten kan tolerera och de negativa effekterna i samband med varje medicinering. Vissa studier har hävdat att linaklotid orsakar mer diarre jämfört med plekanatid, men metoderna för att bedöma denna negativa effekt var olika i försöken med dessa 2 Läkemedel, och en strikt jämförelse kan inte göras. Dessutom kan linaklotiddosen titreras lägre om patienten upplever diarre eftersom det finns 3 godkända doser som har en gynnsam effekt på förstoppningen. Ett antal patienter som får lubiprostone upplever illamående, vilket kan vara en faktor för att bestämma vilket läkemedel som ska ges till patienter med IBS-C.
G&h vad tror du är de mest spännande målen i det framväxande behandlingslandskapet?
MC jag tror att det stora ouppfyllda behovet är SMÄRTKOMPONENTEN i IBS; därför är de mål som har varit mest intressanta för mig neurokinin-2-receptorantagonisten (dvs ibodutant) och histamin H1-receptorantagonisten (dvs ebastin), som verkar vara mer specifika för perifera mål för visceral smärta. Dessa framväxande områden kommer förhoppningsvis att visa sig till fördelaktiga alternativ för behandling av patienter med smärta i samband med IBS.
G& h vilken roll har gallsyror hos patienter med IBS, och hur jämför de sig med användningen av biomarkörer?
MC en systematisk genomgång av litteraturen—baserad på studier från många länder—visar att i genomsnitt 25% till 33% av patienterna med IBS-D har bevis för antingen ökad gallsyrasyntes eller gallsyra malabsorption. Tidigare skulle patienter som visade ett dåligt svar på loperamid för hantering av diarre ges en studie med en sekvestrant för gallsyror. Utmaningen var att gallsyrabindare är ospecifika och har andra effekter som kanske inte är relaterade till bindande gallsyror; därför var det inte säkert hos en patient med symtomatisk fördel om läkemedlet behandlade gallsyra malabsorption. Tillgängligheten av screening blodprov som biomarkörer för gallsyra malabsorption (t.ex. fastande morgonserum C4 eller serum FGF19) kan spela en viktig roll när det gäller att välja patienter för gallsyra-sekvestrantbehandling. Det finns också bevis från studier utförda på Mayo Clinic att det finns en undergrupp av patienter med IBS-C som har en brist på gallsyror i deras kolon. Det är tänkbart att det i framtiden kan vara en patientpopulation i vilken kliniker kan komplettera gallsyror för att normalisera kolonfunktionen genom verkan av dessa naturliga laxermedel. Ett alternativ skulle vara ett experimentellt läkemedel som hämmar ileal gallsyratransportören (t.ex. elobixibat).
G & h hur snart kommer dessa läkemedel att vara tillgängliga för klinisk användning?
MC de läkemedel som för närvarande är i pipeline är minst 2 eller 3 år från att vara tillgängliga eftersom fas 3-studier måste slutföras. Men laboratorier erbjuder nu mätning av serum C4 och andra biomarkörer för gallsyra, och gallsyrabindemedel som är godkända för andra indikationer finns tillgängliga.
G & h vilka är utmaningarna som påverkar utvecklingen av IBS-läkemedel?
MC den största utmaningen under de senaste decennierna har varit svårigheten att utveckla en proof-of-concept-modell för visceral smärta hos människor som förutsäger om ett läkemedel kommer att vara effektivt i fas 2b och fas 3 kliniska prövningar. Fältet saknar för närvarande en effektiv, enkel modell där kliniker kan testa nya läkemedelsenheter i noggrant utförda studier i laboratoriet för att se om läkemedlen har effekt på visceral smärta. Det är troligt att detta har varit avskräckande för att snabbt screena för effekten av viscerala analgetika, och följaktligen har många läkemedel kommit in och ut ur utvecklingen. Talnetant och pexacerfont riktade till exempel smärtmekanismer genom neurokinin-och kortikotropinfrisättande hormonreceptorer och gick igenom stora fas 2b-eller fas 3-studier och visade sig så småningom inte vara effektiva.
G & h vilka är prioriteringarna för forskning på detta område?
MC ett av huvudområdena som behöver fortsatt fokus är lindring av visceral smärta och användning av perifert aktiva analgetika. Utvecklingen av en proof-of-concept-modell som kan testas hos människor skulle också vara ett sätt att främja detta område.
Dr Camilleri bedriver industristödda forskningsstudier med alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucaloprid, velusetrag, linaclotide och lubiprostone. Han har dock inga personliga ekonomiska konflikter.
föreslagen läsning
Camilleri M. nya receptormål för medicinsk terapi vid irritabelt tarmsyndrom. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri m, Boeckxstaens G. kost och farmakologisk behandling av buksmärta vid IBS. Tarm. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Utmaningar för den terapeutiska rörledningen för irritabelt tarmsyndrom: slutpunkter och regleringshinder. Gastroenterologi. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Colonic transit och gallsyrasyntes eller utsöndring hos patienter med irritabelt tarmsyndrom-diarre utan gallsyra malabsorption. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Gallsyrabrist i undergrupp av patienter med irritabelt tarmsyndrom med förstoppning baserat på biomarkörer i serum och fekalprover . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016/j.cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Prestandaegenskaper för serum C4 och fgf19 mätningar för att utesluta diagnosen gallsyra diarre i IBS-diarre och funktionell diarre. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin a, Saenger A. metoder för diagnos av gallsyra malabsorption i klinisk praxis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.