H& O vilka egenskaper har myelofibros?
CH kardinalfunktionerna i myelofibros i blodcancer är splenomegali, fibros i märgen och antingen myeloid proliferation eller myeloid utarmning (tabell). Myelofibros minskar livslängden, liksom livskvaliteten. Det är i allmänhet en sjukdom hos äldre patienter. Myelofibros kan manifestera sig som en primär störning, och den kan också utvecklas efter en tidigare kronisk myeloproliferativ sjukdom, såsom essentiell trombocytemi eller polycytemi vera.
en myriad av symtom är associerade med myelofibros. Patienter kan utveckla alla symtom som förväntas med benmärgsfel, såsom trötthet, blödning och risk för infektion. Det finns också andra symtom som är mer specifika för sjukdomen. Symtom relaterade till den förstorade mjälten inkluderar buksmärta, tidig mättnad och tarmbesvär. Symtom relaterade till cytokinförändringar eller viskositet inkluderar trötthet, bensmärta och klåda, vilket är mycket vanligt.
som en allmän princip blir symtomen vanligare och allvarliga när sjukdomen fortskrider. Patienter kan dock utveckla något av dessa symtom när som helst i sin sjukdom. Inte alla symtom är prognostiska. Det finns patienter som kliniskt har mycket tidigt stadium sjukdom, men har en mycket allvarlig sjukdom symptom börda. Till exempel kan en patient med lågrisksjukdom uppleva fruktansvärd klåda i flera timmar om dagen eller kan vara mycket trött och oförmögen att arbeta.
H& O hur länge lever patienter efter en diagnos av myelofibros?
CH medellivslängden är mellan 5 och 6 år. Det har förmodligen förbättrats nyligen med vår förståelse av den molekylära patogenesen av myelofibros, utvecklingen av riktade terapier som möjliggör Janus Kinas (JAK) hämning och den mer lämpliga användningen av benmärgstransplantation.
H& O Vad är känt om genetiska mutationer hos dessa patienter?
Ch ökande bevis visar att sjukdomen på biologisk nivå kännetecknas av abnormiteter hos JAK/signalomvandlaren och aktivatorn för transkription (STAT) signalering. Hos många patienter drivs myelofibros av mutationer av JAK2 eller exon 9 av kalretikulingenen (CALR).
det seminala fyndet om genetiska mutationer i myelofibros inträffade för ungefär 10 år sedan, vid laboratoriet för William Vainchenker, MD, PhD. JAK2 V617F-mutationen, som leder till konstitutiv aktivering av JAK2, visade sig vara central för signalkaskaden. Sedan dess har andra mutationer identifierats. En serie mutationer sågs i transmembrandomänen för myeloproliferativ leukemivirus (MPL) – genen, som är trombopoietinreceptorn. En nyare upptäckt identifierade mutationer som påverkar CALR-genen. Dessa mutationer i JAK2, MPL och CALR är kända som fenotypiska drivmutationer.
cirka 10% till 20% av patienterna förblir negativa för dessa 3 mutationer. Låna en term från bröstcancer, vi kallar dessa patienter ” trippel-negativ.”I allt högre grad börjar vi förstå mer om mutationer någon annanstans i genomet som kan vara viktiga prognostiskt. Vi börjar också uppskatta hur man tillämpar dessa resultat kliniskt.
för närvarande påverkar genetisk mutationsstatus inte sjukdomsövervakning eller hantering. Det verkar som att testning för andra genetiska mutationer (t.ex. ytterligare könskammar som 1, transkriptionsregulator ) kan användas för att förbättra prognostisk stratifiering något.
H& O vilka är komponenterna i sjukdomsövervakning?
CH de viktigaste komponenterna i sjukdomsövervakning är individualiserade för varje patient, beroende på sjukdomens egenskaper och svårighetsgrad. I ena änden av spektrumet kan jag se en patient en eller två gånger om året, när jag utför ett blodantal, gör en fysisk undersökning och tittar på blodfilmen. I den andra änden av spektrumet kan jag se en patient varje vecka för att justera sin terapi, administrera en transfusion och förfina hanteringen efter behov.
för närvarande skiljer sig myelofibros från kronisk myeloid leukemi genom att patienter inte övervakas genom seriell utvärdering av genetiska mutationer eller mutationsbelastningar. I framtiden kan dock denna strategi användas.
H& O vilka prognostiska verktyg används för att stratifiera risken hos patienter med myelofibros?
CH flera prognostiska poängsystem finns tillgängliga. Den vanligaste är förmodligen det internationella prognostiska poängsystemet, som introducerades 2009. Kärnan i poängsystemen består av 5 huvudsakliga kliniska egenskaper: ålder hos patienten (65 år eller yngre jämfört med äldre än 65 år); närvaro eller frånvaro av anemi; leukocytos, särskilt vita räkna högre än 25 109/l, och närvaron av cirkulerande blaster som överstiger 1%. Vi utvärderar också förekomsten av specifika symtom, särskilt feber, benvärk och nattsvett. Andra överväganden inkluderar transfusioner av röda blodkroppar, trombocytopeni och specifika cytogenetiska avvikelser. Detta poängsystem har modifierats över tiden. Det dynamiska internationella prognostiska poängsystemet Plus innehåller prognostisk information hämtad från karyotyp, trombocytantal och transfusionsstatus. På senare tid, när vår förståelse utvecklas, har vi börjat överväga olika mutationer och gener, såsom ASXL1.
dessa faktorer används för att dela patienter i 4 riskgrupper: låg, mellanliggande 1, mellanliggande 2 och hög. Patienter tenderar att spridas jämnt mellan dessa prognostiska grupper.
det är svårt att exakt tillämpa prognostiska kriterier på patienter med myelofibros som uppstår på grund av essentiell trombocytemi eller polycytemi vera, och försiktighet är nödvändig när man gör det. Dessa kriterier har inte validerats i denna patientpopulation.
H& O vilka är behandlingsmålen för patienter med myelofibros?
CH behandlingsmålen är individualiserade för patienten. Tyvärr är botemedel i de flesta fall inte målet. För närvarande är den enda kurativa terapin benmärgstransplantation, som är tillämplig på ett litet antal patienter. Hos de flesta patienter med myelofibros är benmärgstransplantation kontraindicerad på grund av sjukdom från sjukdomen eller komorbiditeter. Prognostiska poängsystem används för att bedöma om transplantation är ett alternativ.
oavsett om målet är botemedel försöker vi identifiera de enskilda aspekterna av sjukdomen som är viktigast för patienten. Eftersom sjukdomen är variabel i sin fenotyp kan dessa problem vara mycket olika. Exempel inkluderar klåda, viktminskning, mjältsmärta och anemi.
H& o vad är den nuvarande behandlingsmetoden för patienter med myelofibros?
CH det första steget är att säkerställa att diagnosen är korrekt, vilket kommer att innebära korrelation av kliniska, laboratorie-och molekylära egenskaper. Flera andra tillstånd kan efterlikna myelofibros-exempel är myelodysplastiskt syndrom med fibros och kronisk myeloid leukemi.
när en korrekt diagnos har fastställts är det nödvändigt att utvärdera patientens symtom, bedöma prognosen och överväga om benmärgstransplantation, antingen för närvarande eller i framtiden, kan vara ett alternativ. Sedan tittar vi på de enskilda aspekterna av sjukdom som kräver behandling. Till exempel kan en patient med en tung symptombörda och splenomegali vara en kandidat för JAK-hämning. Om anemi är den dominerande egenskapen, ska den behandlas. Många av de nuvarande behandlingarna behandlar endast 1 eller 2 aspekter av sjukdomen, och kombinationsmodalitetsterapi krävs ofta.
det finns också ekonomiska överväganden. I Storbritannien ersätts nya terapier, såsom JAK-hämmare, endast för patienter som faller i specifika prognostiska grupper.
H& O vilka nya terapier finns tillgängliga för myelofibros?
Ch Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) är en JAK1/JAK2 – hämmare godkänd 2011 för patienter med mellan-och högrisk myelofibros. Under 2010 visade en fas 1/2-studie att ruxolitinib levererade signifikanta minskningar av den ganska massiva mjältstorleken som vissa av dessa patienter har. Ruxolitinib var också associerat med viktökning och minskning av försvagande symtom. Det tolererades relativt väl, med de viktigaste toxiciteterna anemi och trombocytopeni.
dessa data ledde till fas 3-studier. De viktigaste är kända som COMFORT trials (Controlled myelofibrosis Study With Oral JAK Inhibitor Therapy), som registrerade patienter med mellanliggande 2 eller högrisk myelofibros. Patienterna hade en förstorad mjälte och ett adekvat blodantal. COMFORT-I genomfördes i Nordamerika och Australien och jämförde ruxolitinib vs placebo. Den öppna COMFORT – II-studien utfördes i Europa och jämförde ruxolitinib vs standardterapier, som var en rad olika behandlingar.
i både COMFORT-i och COMFORT-II var den primära slutpunkten en minskning av mjältvolymen med 35% eller mer, enligt bedömning av central, blind granskning av en magnetisk resonansavbildning eller, hos vissa patienter, en datortomografi. (En 35% minskning av mjältvolymen motsvarar en ungefär 50% minskning av påtaglig mjältlängd.) Andra slutpunkter inkluderade symptomkontroll, överlevnad och toxicitet. Båda studierna visade ett mycket signifikant positivt resultat till förmån för ruxolitinib. De bästa tillgängliga terapierna var lite bättre än placebo. Ruxolitinib visade sig ha betydande fördelar med att minska mjältstorleken med minst 35%, och det förbättrade signifikant symtomen. Det fanns viss hematologisk toxicitet, som hanterades genom dosmodifiering.
de senaste uppdateringarna från dessa studier, med 5 års uppföljning, presenterades nyligen. De visade hållbara mjältsvar. Det primära effektmåttet bibehölls i en median på 3 år. Många patienter hade fortfarande varaktiga svar på 5 år.
H& o verkar ruxolitinib påverka benmärgen?
CH det primära syftet med behandling med ruxolitinib är att minska patientens mjältstorlek och symptombörda. Det finns ökande bevis för att patienter lever längre när de behandlas med ruxolitinib. Vissa fallrapporter, liksom min egen kliniska erfarenhet, tyder på att vissa patienter kan ha slående svar i benmärgen. På något sätt kommer dock alla patienter att uppleva en förändring i benmärgen. Övervakning av benmärg är vanligtvis inte en del av övervakningen av behandling med ruxolitinib. Det är nödvändigt att lära sig mer om hur ruxolitinib kan påverka benmärgens stroma och varför det påverkar olika patienter på olika sätt.
H& O verkar genetiska mutationer påverka behandlingssvaret på ruxolitinib?
CH med tanke på att ruxolitinib är en JAK1/JAK2-hämmare, kan det förväntas att endast patienter med jak-mutationen svarar på behandlingen. Studier visar dock att patienter svarar oavsett deras fenotypiska drivmutation; ingen särskild grupp svarar bättre eller sämre. Mutationer i andra gener, såsom förstärkare av zeste 2 polycomb repressiv komplex 2 subenhet (EZH2), ASXL1 och isocitratdehydrogenas 1 och 2 (IDH1/2), kan ha en inverkan. En ny studie från MD Anderson som utvärderade användning av ruxolitinib hos patienter med myelofibros fann att antalet genmutationer motsvarade ett sämre resultat. Patienter med 3 eller fler mutationer var 9 gånger mindre benägna att få mjältsvar (50% reduktion i påtaglig mjältstorlek) än de med 2 eller färre mutationer. Hos patienter med 3 eller fler mutationer var tiden till avbrytande av behandlingen och total överlevnad kortare jämfört med patienter som hade färre mutationer.
H&o vad är relevansen av JAK2 V617F-allelbördan?
CH om en parallell dras mellan myeloproliferativa neoplasmer och kronisk myeloid leukemi, kan det förväntas att JAK2-allelbördan skulle vara viktig vid myelofibros. Vi vet emellertid ännu inte vikten av JAK2-allelbördan för att övervaka sjukdomen. Standardpraxis inkluderar vanligtvis inte övervakning av denna aspekt. Den inställning där sådan övervakning kan vara användbar är efter en benmärgstransplantation, när den fungerar som ett mycket känsligt test av minimal kvarvarande sjukdom. I min kliniska praxis är detta den enda inställningen där jag utför seriell övervakning av JAK2-allelbördan.
H &o tyder data på att patienter kan dra nytta av tidigare behandling?
CH det finns inga bevis för att patienter med lågrisksjukdom drar nytta av tidigare ingrepp med en specifik behandling. För patienter med intermediär-2 och högrisksjukdom tyder data från COMFORT-studierna på att tidigare behandling med ruxolitinib kan vara fördelaktig. De 5-åriga data från COMFORT-I visade att överlevnaden minskade bland de patienter som fick placebo först och sedan gick över efter 40 veckor, jämfört med dem som fick ruxolitinib tidigare. Det är kraftfulla bevis för att vi bör överväga användningen av terapier som ruxolitinib tidigare i sjukdomsförloppet. En specifik studie kommer dock att krävas för att utvärdera behandling hos patienter med tidigare sjukdom.
H& O hur kan detta fält utvecklas?
CH myelofibros är ett snabbt växande fält, med nya data som visas hela tiden. Det finns ett ökande intresse för JAK-hämmarna och för terapier som riktar sig mot andra aspekter av sjukdomen. Lovande medel innefattar telomerashämmaren imetelstat och pentraxinanalogen PRM-151. Molekylära aspekter kan användas för att mer exakt ge en prognos. Femåriga data från fas 3-studier är också värdefulla och kan informera behandlingsvalet. En viktig upptäckt hos patienter med trippelnegativ sjukdom är att de har andra mutationer i JAK eller MPL, vilket bekräftar JAK2S centrala betydelse i patogenesen av dessa tillstånd.
Disclosure
Dr Harrison har fått honoraria för tal och advisory board medlemskap från Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, s*Bio, YM BioSciences och CTI BioPharma. Hon har fått forskningsmedel från Novartis.
föreslagna avläsningar
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. Nytt prognostiskt poängsystem för primär myelofibros baserat på en studie av International Working Group for myelofibrosis Research and Treatment. Blod. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: ett förfinat dynamiskt internationellt prognostiskt poängsystem för primär myelofibros som innehåller prognostisk information från karyotyp, trombocytantal och transfusionsstatus. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; komfort-II utredare. Långsiktiga resultat från COMFORT-II, en fas 3-studie av ruxolitinib vs bästa tillgängliga terapi för myelofibros. Leukemi. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. En dynamisk prognostisk modell för att förutsäga överlevnad vid primär myelofibros: en studie av IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blod. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Korrelation av mutationsprofil och svar hos patienter med myelofibros som behandlas med ruxolitinib. Blod. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. Klassificering och diagnos av myeloproliferativa neoplasmer: 2008 World Health Organization criteria och point-of-care diagnostiska algoritmer. Leukemi. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Nya mutationer och patogenes av myeloproliferativa neoplasmer. Blod. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Långsiktiga resultat av ruxolitinibbehandling hos patienter med myelofibros: 5-årig slutlig effekt-och säkerhetsanalys från COMFORT-I. presenterad vid: 2016 European Hematology Association Congress; 9-12 Juni 2016; Köpenhamn, Danmark. Abstrakt S452.