mens udtrykket” evidensbaseret medicin “ikke blev opfundet før i 1990′ erne, har vi længe stræbt efter at forbedre medicinsk praksis ved at generere bevis gennem forsøg. Man kunne argumentere for, at registrerede medicinske forsøg startede så langt tilbage som Daniels bog, med hyppigheden og strengheden af forsøgene, der steg markant gennem renæssanceperioden og ind i den moderne æra.1
naturligvis er et nøgleelement i forbedring af evidensbaseret medicinsk praksis forbedring af de tilgængelige beviser. Til dette formål har guldstandarden længe været randomiseret kontrolleret forsøg (RCT). RCT ‘ er udmærker sig ved den strenghed, hvormed de kan undersøge en bestemt situation under idealiserede forhold eller homogene populationer; imidlertid, de kommer ofte til kort ved at etablere praksis, der kan oversættes til den generelle patientpopulation eller afspejler reel klinisk praksis.
et tragisk eksempel på dette er brugen af statiner. I kliniske forsøg med statiner til kolesterolbehandling forekom bivirkninger hos mindre end 5% af patienterne. Denne sats springer op til så meget som 20% i den generelle befolkning.2 denne uoverensstemmelse skyldes sandsynligvis udelukkelsen af ældre forsøgspersoner fra forsøg og den uforholdsmæssige tilmelding af kvindelige forsøgspersoner.3
denne mangel på generaliserbarhed af RCT ‘ er har ført til stigende opfordringer til flere forsøg ved hjælp af et pragmatisk design på tværs af medicinske områder.3-5 dette indlæg vil se på, hvor pragmatiske studier er kongruente med at udvikle en stærk evidensbase for medicinsk praksis. Du er velkommen til at dele din egen oplevelse med trials, god eller dårlig, ved at sende en kommentar nedenfor.
forklarende vs pragmatiske forsøg
udtrykkene “forklarende” og “pragmatisk” er blevet brugt til at differentiere forsøg siden 1960 ‘ erne.6 forklarende forsøg fokuserer på at evaluere effektiviteten af en intervention i en meget kontrolleret og veldefineret indstilling. De spørgsmål, der bedst besvares af et forklarende forsøg, er, om og hvordan en intervention under ideelle forhold fungerer. På det ekstreme vil et forklarende forsøg udelukke alle mulige kilder til kendte forvirrende faktorer for at nå maksimal homogenitet hos patienter og miljø. Dette resulterer i forsøg med en høj grad af intern gyldighed, det vil sige forsøg, der med stor grad af sikkerhed besvarer det spørgsmål, der stilles for miljøet og den beskrevne patientgruppe.5
derimod tester et pragmatisk forsøg primært effektiviteten af en intervention i rutinemæssig klinisk praksis. Den mindre kontrollerede karakter af et pragmatisk forsøg betyder, at det er svært eller endog umuligt at være sikker på, hvordan interventionen fungerede. I dette tilfælde er spørgsmålet i stedet besvaret, hvor godt en intervention fungerer i det virkelige liv. I det ekstreme tilfælde inkluderer et pragmatisk forsøg alle faktorer, der sandsynligvis vil forekomme i reel klinisk praksis. Et pragmatisk forsøg er designet til maksimal heterogenitet for at maksimere ekstern gyldighed, dvs.et pragmatisk forsøg maksimerer i hvilken grad resultaterne af forsøget gælder for hele spektret af patienter og miljøer.5
brugen af disse to udtryk kan give det falske indtryk, at der findes en streng dikotomi inden for forsøgsdesign. Faktisk er der et flydende kontinuum mellem forklarende og pragmatiske forsøg. At diskutere alle de mulige studietyper ligger uden for dette indlæg, men Portela et al.har afsluttet et grundigt overblik over emnet.7 i stedet vil resten af dette indlæg diskutere to af de mere robuste typer pragmatiske forsøgsdesign, der er tilgængelige.
pragmatiske randomiserede kontrollerede forsøg
det pragmatiske randomiserede kontrollerede forsøg er en drejning på et stift randomiseret kontrolleret forsøg, der giver mulighed for mere fleksibilitet i behandlingsplanen og langt færre eksklusionskriterier for patientgrupperne. INFORM-undersøgelsen gav en perfekt casestudie om, hvor en pragmatisk undersøgelse kan passe inden for spektret af evidensgenerering.
INFORM-undersøgelsen søgte at besvare spørgsmålet: er der en forskel i dødelighed mellem patienter, der modtager de ældste sammenlignet med de friskeste transfusioner af røde blodlegemer?8 undersøgelsen blev mærket som et pragmatisk randomiseret kontrolleret forsøg, den inkorporerede to samtidige randomiserede kohorter, men vigtigst af alt foreskrev den ikke specifikke patientbetingelser ud over at modtage røde celler, og den indstillede heller ikke specifikke lagringstidsintervaller for røde blodlegemer for kohorterne. Mens disse to parametre reducerede kontrolniveauet i forsøget, øgede de i høj grad anvendeligheden af resultaterne til klinisk praksis. Hvis der var fundet en signifikant forskel mellem kohorten, der modtog de friskest mulige vs de ældste transfusioner i opgørelsen, ville der være sket en seriøs overvejelse af justering af transfusionspraksis.
i diskussionen af den sekundære analyse af INFORM-undersøgelsen fremhæver forfatterne, at den strengeste måde at specifikt sammenligne røde blodlegemer, der er lagret længere end 35 dage, vs transfusioner, der er lagret i 7 eller færre dage, ville være at specifikt transficere sådanne røde celler til to tilfældigt tildelte kohorter. Et sådant forsøg er imidlertid ikke kun logistisk vanskeligt at gennemføre, men også etisk tvivlsomt, da en sådan praksis ville føre til en signifikant stigning i forældet blod. Således var et pragmatisk design den eneste måde at generere en stor stikprøvestørrelse og tilstrækkeligt besvare det aktuelle spørgsmål.
pragmatiske kvasi-eksperimentelle undersøgelser
en kvasi-eksperimentel undersøgelse undersøger en intervention ved at måle variablen af interesse før en intervention (kontrolperiode) og efter en intervention (interventionsperiode) inden for det samme undersøgelsessted. Disse undersøgelser kan ofte fjerne nogle af de logistiske og etiske forhindringer i et randomiseret forsøg, mens de stadig giver meget værdifuld indsigt. Den ene potentielle ulempe ved denne type undersøgelse er risikoen for en tidsmæssig tendens i variablen af interesse.7
denne begrænsning kan dog i vid udstrækning afhjælpes enten ved at foretage en detaljeret undersøgelse og sammenligning af patientforholdene og medicinsk praksis i kontrolperioden og interventionsperioden eller ved at implementere et off-ON-off-tidsseriedesign. En sådan undersøgelse af blodpladeaktiveringsstatusbaseret lagerstyring blev udført af Cedars-Sinai og præsenteret på aabb i år.9
pragmatiske undersøgelser anvendes på hele patientpopulationen, der er berørt af den foreslåede ændring i praksis. Dette betyder, at pragmatiske undersøgelser kan vise de virkelige implikationer af den pågældende intervention. Anvendelsen af en omfattende patientpopulation mindsker risikoen for at udelukke patienter, der reagerer på en intervention på en fundamentalt anderledes måde, som det blev set i statinforsøgene. I tilfælde af undersøgelse af blodpladetransfusionsresultater sikrer anvendelse af en omfattende patientpopulation, at de sjældne patienter, der har en øget risiko for at blive ildfaste, ikke systematisk udelukkes.
Diskussion
både stive RCT og pragmatiske undersøgelser har en vigtig rolle at spille i genereringen af de data, der er nødvendige for at informere evidensbaseret medicinsk praksis. RCT ‘ er er forpligtet til at fastslå de specifikke mekanismer, hvormed en ny intervention virker, og kan give klar indsigt i en interventions effektivitet under ideelle forhold, mens pragmatiske forsøg er nødvendige for at være sikre på, at en intervention vil være bredt anvendelig i reel praksis. Som INFORM-undersøgelsen viste os, kan der opnås enorm værdi og forståelse på trods af ikke at have oprettet den mest robuste og strenge prøve. Ved design af studier er det vigtigt at huske, at dette paradigme ikke er en streng dikotomi, men snarere et kontinuerligt spektrum af forskellige niveauer af intern og ekstern gyldighed. At forstå mulighederne og tage begge typer undersøgelser i betragtning vil hjælpe os med at træffe bedre informerede beslutninger.
- Claridge JA, Fabian TC. Historie og udvikling af evidensbaseret medicin. Verden J Surg 2005; 29: 547-53.
- Fernandes G, spat ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopati: et almindeligt dilemma, der ikke afspejles i kliniske forsøg. Cleve Clin J Med 2011; 78:393-403.
- Maningat P, Breslav JL. Behov: pragmatiske kliniske forsøg med statinintolerante patienter. N Engl J Med 2011; 365: 2250-1.
- Akselrod DA, R. Nonrandomiseret interventionsstudie design (kvasi-eksperimentelle design). I: D. F. P, J. T. V, eds. Kliniske forskningsmetoder for kirurger: Humana Press; 2006.
- Patsopoulos NA. Et pragmatisk syn på pragmatiske forsøg. Dialoger Clin Neurosci 2011; 13: 217-24.
- Lellouch J. forklarende og pragmatiske holdninger i terapeutiske forsøg. J Kronisk Dis 1967; 20:637-48.
- Portela MC, Pronovost PJ, Træhane T, Carter P. Hvordan man studerer forbedringsinterventioner: en kort oversigt over mulige studietyper. 2015; 24: 325-36.
- Heddle NM, Cook RJ, Arnold DM, et al. Effekt af kortvarig vs. langvarig Blodopbevaring på dødelighed efter Transfusion. N Engl J Med 2016; 375: 1937-45.
- et Supplement til TRANSFUSION abstrakte præsentationer fra AABB årsmøde Boston, MA, oktober 13-16, 2018. Transfusion 2018; 58 Suppl 2: 6A-254a.