diskussion
Pancreasadenocarcinom har en dårlig prognose, selv for de patienter, der er heldige nok til at gennemgå kirurgisk resektion. Imidlertid er overlevelse blandt disse patienter, selv inden for scenen, ikke ensartet. En serummarkør med uafhængig prognostisk betydning ville være værdifuld for at hjælpe med at identificere patienter på tidspunktet for diagnosen eller tidspunktet for gentagelse, der kunne drage fordel af mere intensiv behandling. I et forsøg på bedre at forudsige patientresultatet analyserede vi, om præoperativ CA19-9 i indstillingen af normal bilirubin kunne forudsige patologisk stadium eller postoperativ overlevelse. Vi overvejede også præoperative CA19 – 9 værdier, den procentvise ændring fra præ – til postoperativ CA19-9 værdier og de postoperative CA19-9 værdier i en multivariat overlevelsesanalyse for at bestemme, om præ – og/eller postoperativ CA19-9 værdier kunne forudsige overlevelse bedre end traditionelle forudsigere for overlevelse.
CA19-9 er rapporteret at korrelere med sygdomsbyrden.8,10 vores resultater bekræfter, at præoperative CA19 – 9 niveauer svarer til postresektion patologisk fase. Den mediane CA19 – 9-værdi for fase Ib (T1-2n0m0) sygdom i MGH-kohorten svarede til fase i-patienterne i Ulm-kohorten rapporteret af Safi et al10 ved 86 U/mL. Fase ia-patienterne havde en endnu lavere median CA19 – 9-værdi på 21 U/mL. For knudepositive patienter (trin IIb, T1-3n1m0) havde de 98 patienter i MGH-kohorten imidlertid en lavere medianværdi ved 163 U/mL sammenlignet med 215 U/mL for de 24 patienter i Ulm-undersøgelsen af Safi et al.10 selvom disse resultater understreger, at CA19-9-værdien ikke er en absolut forudsigelse for patologisk stadium for en individuel patient, bør højere CA19-9-værdier øge mistanken om en mere omfattende tumorbyrde. For de patienter med lave CA19-9-værdier og resekterbare læsioner ved præoperativ billeddannelse kan nytten og behovet for laparoskopi til påvisning af ikke-mistænkte metastaser mindskes. Imidlertid kan en høj CA19 – 9-værdi retfærdiggøre laparoskopi, selvom læsionen synes resekterbar til helbredelse ved præoperativ billeddannelse.11
lavere præoperative CA19-9 værdier korrelerede ikke kun med et lavere patologisk stadium, men også med en øget postresektionsoverlevelse. Montgomery et al12 fandt en længere median overlevelsestid på 34 måneder versus 16 måneder for patienter med en præoperativ værdi på mindre end 1.052 E/mL (P < .018). I den aktuelle undersøgelse fandt vi en stigning i median overlevelsestid på 28 måneder versus 12 måneder, hvis den præoperative CA19-9-værdi var mindre end 1.000 U/mL (P = .01).12 svarende til undersøgelsen af Nakao et al,13 hvor alle 15 patienter med en præoperativ CA19-9 værdi mere end 2.000 U/mL overlevede mindre end 24 måneder efter resektion, de 15 patienter i vores kohorte med en præoperativ CA19-9 værdi på mere end 2.000 U/mL havde en median overlevelsestid efter resektion på 14 måneder, hvor 12 ud af 15 patienter bukkede under for deres sygdom inden for 15 måneder. Vi må udlede af disse data, at patienter med et højere præoperativt CA19-9-niveau er mere tilbøjelige til at have en højere tumorbyrde og reducerede chancer for overlevelse.
flere undersøgelser har vist, at et fald i CA19-9-niveau hos patienter, der får adjuverende behandling for inoperabel sygdom, korrelerer med respons på Terapi og en forbedret overlevelse.14-17 CA19-9 niveauer faldt ikke efter kun laparotomi eller bypass; derfor kan et fald i postoperativt CA19-9 niveau antages at være et resultat af en reduktion af tumorbyrde.10 for yderligere at evaluere forholdet mellem CA19 – 9 og tumorbyrde analyserede vi fraktionerede ændringer fra præ – til postoperativ CA19-9 værdier for at fastslå, om kvantificering af faldet kunne forudsige overlevelse. Blandt de 111 patienter havde 82% en netto reduktion i CA19-9 efter resektion. Et samlet fald i CA19 – 9 var det bedste indeks for forbedret prognose og var bedre end enhver undergruppe, inklusive patienter med det største fald i CA19-9. I modsætning hertil havde patienter, hvis CA19-9 steg på trods af resektion, en signifikant kortere median overlevelsestid.
generelt var lavere postoperative CA19-9 værdier forbundet med længere overlevelse. Efter univariate evalueringer af flere postoperative CA19-9 cutoff-værdier (tabel 5) blev en postoperativ CA19-9-værdi på mindre end 200 U/mL fundet at være den stærkeste postoperative CA19-9 univariate forudsigelse for overlevelse målt på en mediantid på 39 dage postoperativt. 12, hvor de patienter, der havde en CA19-9-værdi på mindre end 180 U/mL i de første 3 måneder efter operationen, havde en forbedret overlevelse. En yderligere forbedring i overlevelse i kohorten af Montgomery et al12 blev set, da CA19-9 normaliserede mellem 3 og 6 måneder postoperativt. Vi fandt også en forbedret overlevelse for patienter, hvis CA19-9 normaliserede, men en værdi på mindre end 200 U/mL var en endnu stærkere forudsigelse for overlevelse ved univariat analyse.
endelig var en multivariat overlevelsesmodel egnet ved hjælp af alle kliniske og demografiske variabler såvel som alle præ – og POSTRESEKTION CA19-9–afledte indikatorer. De sidste fire faktorer, der forudsiger overlevelse i den multivariate model, omfattede fald i CA19-9 efter operationen (P = .0005), postoperativ CA19 – 9-værdi på mindre end 200 U/mL (P = .0007), lavere t-trin (P =.0008) og negative lymfeknuder (P = .001). I en model, der omfattede disse variabler, var der ingen yderligere statistisk signifikante (demografiske eller kliniske) forudsigere for overlevelse. Derudover var ingen præoperativ CA19-9 kategorisering i stand til markant at forbedre modellen til forudsigelse for overlevelse.
alle retrospektive undersøgelser har begrænsninger og forvirrende faktorer. En mulig, men ukendt forvirrende faktor i denne retrospektive undersøgelse er, at patienterne med både præ – og postoperativ CA19-9 værdier kan vægtes mod enten en sygere eller sundere kohorte. Vi fandt imidlertid ingen forskel i scenen på operationstidspunktet eller i overlevelsens varighed hos patienterne med og uden præ – og postoperative CA19-9 værdier. Et andet problem kan være variationen i det punkt, hvor den postoperative CA19-9 blev trukket, hvilket kunne føre til bias, hvis tidspunktet for evalueringen var relateret til patientens faldende helbred. Vi fandt dog ingen beviser for, at tidspunktet for den postoperative CA19-9-evaluering i forhold til datoen for resektion korrelerede med overlevelse efter operationen. For at korrigere for variabiliteten i tiden mellem operation og evaluering af den første postoperative CA19-9-værdi valgte vi at måle overlevelse som en tidsvarierende kovariat fra tidspunktet for postkirurgi CA19-9 måling snarere end fra kirurgi. Vi vurderede også separat de 75 patienter, hvis CA19-9-måling blev udført inden for 3 måneder efter operationen, og de signifikante faktorer på univariat og multivariat analyse forblev konstant. Den mediane postoperative overlevelse var ækvivalent mellem de to grupper, ligesom andelen af patienter, der fik adjuvansbehandling. CA19-9, uanset det tidspunkt, hvor det evalueres, er en signifikant forudsigelse for overlevelse og kan fungere som en surrogatmarkør for overlevelse.
Multiple adjuvans-og neoadjuvantforsøg for adenocarcinom i bugspytkirtlen har ikke vist en fordel. Utilstrækkelige tal til at drive forsøgene og heterogeniteten i overlevelse inden for hvert Amerikansk Fælles Udvalg for kræftstadium kan bidrage til de skuffende resultater, der genereres. Inkorporering af CA19 – 9 – værdier kan hjælpe med at iscenesætte patienter mere præcist til indgang i neoadjuvante forsøg, og et fald fra præ-til postoperativ CA19-9 såvel som den absolutte postoperative CA19-9-værdi i sig selv kan bidrage til bedre stratificering af patienter til adjuvansforsøg. CA19 – 9 niveauer synes at have en nyttig plads i den strategiske planlægning for behandling af patienter med pancreas adenocarcinom og bør indarbejdes i prognostiske modeller såsom nomogrammer.