Wo pragmatische Studien in die evidenzbasierte Medizin passen

Während der Begriff „evidenzbasierte Medizin“ erst in den 1990er Jahren geprägt wurde, haben wir uns lange bemüht, die medizinische Praxis zu verbessern, indem wir durch Studien Beweise generieren. Man könnte argumentieren, dass die aufgezeichneten medizinischen Versuche bereits im Buch Daniel begannen, wobei die Häufigkeit und Strenge der Versuche während der Renaissance und in der Neuzeit erheblich zunahmen.1

Ein Schlüsselelement zur Verbesserung der evidenzbasierten medizinischen Praxis ist natürlich die Verbesserung der verfügbaren Evidenz. Zu diesem Zweck ist der Goldstandard seit langem die randomisierte kontrollierte Studie (RCT). RCTs zeichnen sich durch die Genauigkeit aus, mit der sie eine bestimmte Situation unter idealisierten Bedingungen oder homogenen Populationen untersuchen können; Sie scheitern jedoch oft daran, Praktiken zu etablieren, die auf die allgemeine Patientenpopulation übertragbar sind oder die reale klinische Praxis widerspiegeln.

Ein tragisches Beispiel dafür ist die Verwendung von Statinen. In klinischen Studien mit Statinen zur Cholesterinbehandlung traten unerwünschte Ereignisse bei weniger als 5% der Patienten auf. Diese Rate steigt in der Allgemeinbevölkerung auf bis zu 20%.2 Diese Diskrepanz ist wahrscheinlich auf den Ausschluss älterer Probanden von Studien und die unverhältnismäßige Einschreibung weiblicher Probanden zurückzuführen.3

Dieser Mangel an Verallgemeinerbarkeit von RCTs hat zu zunehmenden Forderungen nach mehr Studien mit einem pragmatischen Design in allen medizinischen Bereichen geführt.3-5 In diesem Beitrag wird untersucht, wo pragmatische Studien mit der Entwicklung einer starken Evidenzbasis für die medizinische Praxis übereinstimmen. Fühlen Sie sich frei, Ihre eigenen Erfahrungen mit Versuchen zu teilen, gut oder schlecht, indem Sie unten einen Kommentar hinterlassen.

Erklärende vs. pragmatische Studien

Die Begriffe „erklärend“ und „pragmatisch“ werden seit den 1960er Jahren zur Unterscheidung von Studien verwendet.6 Erklärende Studien konzentrieren sich auf die Bewertung der Wirksamkeit einer Intervention in einem sehr kontrollierten und genau definierten Umfeld. Die Fragen, die am besten durch eine erklärende Studie beantwortet werden, sind, ob und wie unter idealen Bedingungen eine Intervention funktioniert. Im Extremfall schließt eine erklärende Studie alle möglichen Quellen bekannter Störfaktoren aus, um eine maximale Homogenität bei Patienten und Umgebung zu erreichen. Daraus resultieren Versuche mit hoher interner Validität, d.h. Versuche, die die gestellte Fragestellung für die Umwelt und die beschriebene Patientengruppe mit großer Sicherheit beantworten.5

Im Gegensatz dazu wird in einer pragmatischen Studie in erster Linie die Wirksamkeit einer Intervention in der klinischen Routinepraxis getestet. Die weniger kontrollierte Natur einer pragmatischen Studie bedeutet, dass es schwierig oder sogar unmöglich ist, sicher zu sein, wie die Intervention funktioniert hat. In diesem Fall wird stattdessen die Frage beantwortet, wie gut eine Intervention im wirklichen Leben funktioniert. Im Extremfall umfasst eine pragmatische Studie alle Faktoren, die in der realen klinischen Praxis wahrscheinlich auftreten. Eine pragmatische Studie ist auf maximale Heterogenität ausgelegt, um die externe Validität zu maximieren, d. H. Eine pragmatische Studie maximiert den Grad, in dem die Ergebnisse der Studie auf das gesamte Spektrum von Patienten und Umgebungen anwendbar sind.5

Die Verwendung dieser beiden Begriffe kann den falschen Eindruck erwecken, dass innerhalb des Studiendesigns eine strikte Dichotomie besteht. Tatsächlich gibt es ein fließendes Kontinuum zwischen erklärenden und pragmatischen Versuchen. Die Erörterung aller möglichen Studientypen liegt außerhalb des Umfangs dieses Beitrags, aber Portela et al. haben einen gründlichen Überblick über das Thema gegeben.7 Stattdessen wird der Rest dieses Beitrags zwei der robusteren Arten von pragmatischen Versuchskonzepten diskutieren.

Pragmatische randomisierte kontrollierte Studien

Die pragmatische randomisierte kontrollierte Studie ist eine Variante einer starren randomisierten kontrollierten Studie, die mehr Flexibilität im Behandlungsplan und weitaus weniger Ausschlusskriterien für die Patientengruppen ermöglicht. Die INFORM-Studie lieferte eine perfekte Fallstudie, wo eine pragmatische Studie in das Spektrum der Evidenzgenerierung passen kann.

Die INFORM-Studie versuchte die Frage zu beantworten: Gibt es einen Unterschied in der Mortalität zwischen Patienten, die die ältesten im Vergleich zu den frischesten Transfusionen roter Blutkörperchen erhalten?8 Die Studie wurde als pragmatische randomisierte kontrollierte Studie bezeichnet, sie umfasste zwei gleichzeitige randomisierte Kohorten, aber wichtig ist, dass sie keine spezifischen Patientenzustände vorschrieb, die über den Erhalt von Erythrozyten hinausgingen, und auch keine spezifischen Lagerzeitbereiche für Erythrozyten für die Kohorten festlegte. Während diese beiden Parameter das Kontrollniveau in der Studie reduzierten, erhöhten sie die Anwendbarkeit der Ergebnisse auf die klinische Praxis erheblich. Wäre ein signifikanter Unterschied zwischen der Kohorte, die die frischesten möglichen Transfusionen erhielt, und den ältesten Transfusionen im Inventar festgestellt worden, hätte eine ernsthafte Überlegung zur Anpassung der Transfusionspraxis stattgefunden.

In der Diskussion der Sekundäranalyse der INFORM-Studie heben die Autoren hervor, dass die rigoroseste Methode zum spezifischen Vergleich von Erythrozytentransfusionen, die länger als 35 Tage gelagert wurden, mit Transfusionen, die für 7 oder weniger Tage gelagert wurden, darin besteht, solche Erythrozyten spezifisch an zwei zufällig zugewiesene Kohorten zu transfundieren. Eine solche Studie ist jedoch nicht nur logistisch schwierig durchzuführen, sondern auch ethisch fragwürdig, da eine solche Praxis zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks führen würde. Daher war ein pragmatisches Design die einzige Möglichkeit, eine große Stichprobengröße zu generieren und die vorliegende Frage ausreichend zu beantworten.

Pragmatische Quasiexperimentelle Studien

Eine quasiexperimentelle Studie untersucht eine Intervention, indem die interessierende Variable vor einer Intervention (Kontrollperiode) und nach einer Intervention (Interventionsperiode) am selben Untersuchungsort gemessen wird. Diese Studien können oft einige der logistischen und ethischen Hürden einer randomisierten Studie beseitigen und gleichzeitig sehr wertvolle Erkenntnisse liefern. Der einzige potenzielle Nachteil dieser Art von Studie ist das Risiko eines zeitlichen Trends in der interessierenden Variablen.7

Diese Einschränkung kann jedoch entweder durch eine detaillierte Untersuchung und einen Vergleich der Patientenzustände und medizinischen Praktiken des Kontrollzeitraums und des Interventionszeitraums oder durch die Implementierung eines Off-On-Off-Zeitreihendesigns weitgehend gemildert werden. Eine solche Studie zur statusbasierten Bestandsverwaltung bei der Thrombozytenaktivierung wurde von Cedars-Sinai durchgeführt und dieses Jahr auf der AABB vorgestellt.9

Pragmatische Studien werden auf die gesamte Patientenpopulation angewendet, die von der vorgeschlagenen Änderung in der Praxis betroffen ist. Dies bedeutet, dass pragmatische Studien die realen Auswirkungen der fraglichen Intervention aufzeigen können. Die Verwendung einer umfassenden Patientenpopulation mindert das Risiko, Patienten auszuschließen, die auf eine Intervention grundlegend anders reagieren als in den Statinstudien. Bei der Untersuchung der Thrombozytentransfusionsergebnisse wird durch die Verwendung einer umfassenden Patientenpopulation sichergestellt, dass die seltenen Patienten mit einem erhöhten Risiko, refraktär zu werden, nicht systematisch ausgeschlossen werden.

Diskussion

Sowohl starre RCT- als auch pragmatische Studien spielen eine wichtige Rolle bei der Generierung der Daten, die für die evidenzbasierte medizinische Praxis erforderlich sind. RCTs sind erforderlich, um die spezifischen Mechanismen zu ermitteln, mit denen eine neue Intervention funktioniert, und können einen klaren Einblick in die Wirksamkeit einer Intervention unter idealen Bedingungen geben, während pragmatische Studien erforderlich sind, um sicher zu sein, dass eine Intervention in der realen Praxis breit anwendbar ist. Wie uns die INFORM-Studie gezeigt hat, können immenser Wert und Verständnis gewonnen werden, obwohl nicht die robusteste und strengste Studie durchgeführt wurde. Bei der Gestaltung von Studien ist zu beachten, dass dieses Paradigma keine strikte Dichotomie ist, sondern ein kontinuierliches Spektrum unterschiedlicher interner und externer Validität. Wenn wir die Bandbreite der Möglichkeiten verstehen und beide Arten von Studien berücksichtigen, können wir fundiertere Entscheidungen treffen.

1. Claridge JA, Fabian TC. Geschichte und Entwicklung der evidenzbasierten Medizin. Welt J Surg 2005;29:547-53.
2. Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin-Myopathie: Ein häufiges Dilemma, das sich in klinischen Studien nicht widerspiegelt. Cleve Clin J Med 2011;78:393-403.
3. Maningat P, Breslow JL. Erforderlich: pragmatische klinische Studien für Statin-intolerante Patienten. N Engl J Med 2011;365:2250-1.
4. Axelrod DA, Hayward R. Nicht randomisierte interventionelle Studiendesigns (quasi-experimentelle Designs). In: D.F. P., J.T. W., Hrsg. Klinische Forschungsmethoden für Chirurgen: Humana Press; 2006.
5. Patsopoulos NA. Eine pragmatische Sicht auf pragmatische Studien. Dialoge Clin Neurosci 2011;13:217-24.
6. Schwartz D, Lellouch J. Erklärende und pragmatische Einstellungen in therapeutischen Studien. J. Dis 1967;20:637-48.
7. Portela MC, Pronovost PJ, Woodcock T, Carter P, Dixon-Woods M. Wie man Verbesserungsinterventionen untersucht: ein kurzer Überblick über mögliche Studientypen. 2015;24:325-36.
8. Heddle NM, Koch RJ, Arnold DM, et al. Wirkung der kurzfristigen vs. langfristigen Blutlagerung auf die Mortalität nach Transfusion. N Engl J Med 2016;375:1937-45.
9. Eine Ergänzung zu TRANSFUSION Abstract Präsentationen von der AABB Annual Meeting Boston, MA, Oktober 13-16, 2018. Transfusion 2018;58 Beilage 2:6A-254A.