FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción
El Nicardipino es un bloqueador de entrada de calcio (bloqueador de canales lentos o antagonista de iones de calcio) que inhibe la entrada de iones de calcio en el músculo cardíaco y el músculo liso sin cambiar las concentraciones de calcio del suero. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia estas células a través de canales iónicos específicos. Los efectos de la nicardipina son más selectivos para el músculo liso vascular que para el cardíaco muscle.In modelos animales, la nicardipina produce relajación del músculo liso vascular coronario a niveles farmacológicos que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo.
Farmacocinética y Metabolismo
Nicardipino se absorbe completamente tras la administración de dosis orales en cápsulas, y la disponibilidad sistémica de la vitamina b es de aproximadamente el 35% tras una dosis oral de 30 mg en estado estacionario. La farmacocinética del nicardipino no es lineal debido a un metabolismo hepático saturable de primer paso.
Tras la administración oral de CARDENE SR, los niveles plasmáticos son detectables a los 20 minutos y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan como un pico amplio generalmente entre 1 y 4 horas. La semivida plasmática terminal media de nicardipino es de 8,6 horas. Tras la administración oral, el aumento de las dosis produce aumentos desproporcionados de los niveles plasmáticos. Los valores de Cmax en estado estacionario tras la administración de dosis de 30, 45 y 60 mg cada 12 horas promediaron 13,4, 34,0 y 58,4 ng/ml, respectivamente. Por lo tanto, aumentar la dosis dos veces aumenta los niveles plasmáticos máximos de 4 a 5 veces. Se observa un aumento desproporcionado similar con el AUC. En comparación con dosis diarias equivalentes de cápsulas de CARDENO, CARDENESR muestra una reducción significativa de la Cmax. El CARDENO SR también tiene una biodisponibilidad algo menor que el cardeno, excepto en la dosis más alta. Los niveles plasmáticos mínimos producidos por dosis diarias equivalentes son similares. Por lo tanto, CARDENE SR presenta una fluctuación significativamente menor en los niveles plasmáticos en comparación con las cápsulas de cardeno.
Cuando se administró CARDENE SR con un desayuno rico en grasas, la Cmax media fue un 45% menor, el AUC fue un 25% menor y los niveles valle fueron un 75% más altos que cuando se administró CARDENE SR en ayunas.Por lo tanto, tomar CARDENE SR con la comida redujo la fluctuación en los niveles plasmáticos. Se realizaron ensayos clínicos para establecer la seguridad y eficacia de CARDENE SR en pacientes sin tener en cuenta el horario de las comidas.
Nicardipino se une en gran medida a proteínas (>95%) en plasma humano en un amplio rango de concentraciones.
El nicardipino se metaboliza ampliamente en el hígado; menos del 1% del fármaco intacto se detecta en la orina.Tras una dosis oral radiactiva en solución, el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. La mayor parte de la dosis (más del 90%) se recuperó en las 48 horas siguientes a la administración. La nicardipina no induce su propio metabolismo y no induce enzimas microsomales hepáticas.
Los niveles plasmáticos de nicardipino tras la administración de CARDENE SR en pacientes hipertensos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 10 a 55 ml/min) fueron significativamente mayores tras una dosis oral única y en estado estacionario que en pacientes hipertensos con insuficiencia renal leve(aclaramiento de creatinina >55 ml/min). Después de 45 mg de CARDENE SR dos veces al día en el estado estacionario, la Cmax y el AUC fueron de 2 a 3 veces superiores en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Los niveles plasmáticos en pacientes con insuficiencia renal leve fueron similares a los de sujetos normales.
En pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a hemodiálisis de rutina, los niveles plasmáticos después de una dosis única de CARDENE SR no fueron significativamente diferentes de los de los pacientes con función renal levemente imparrenal.
Debido a que el nicardipino es ampliamente metabolizado por el hígado, los niveles plasmáticos del fármaco están influenciados por cambios en la función hepática. Tras la administración de cápsulas de CARDENO,los niveles plasmáticos de nicardipino fueron más altos en pacientes con enfermedad hepática grave (cirrosis hepática confirmada por biopsia hepática o presencia de várices esofágicas confirmadas endoscópicamente) que en sujetos normales.Después de 20 mg de CARDENO dos veces al día en el estado estacionario, la Cmax y el AUC fueron 1,8 y 4 veces superiores, y la semivida terminal se prolongó a 19 horas en estos pacientes. CARDENE SR no se ha estudiado en pacientes hospitalizados con enfermedad hepática grave.
Farmacocinética geriátrica
La farmacocinética de CARDENE SR en sujetos hipertensos de edad avanzada (edad media 70 años) se comparó con la de sujetos hipertensos más jóvenes (edad media 44 años). Después de una dosis única y después de 1 semana de administración de CARDENE SR, no hubo diferencias significativas en la Cmax, Tmax, AUC o aclaramiento entre los sujetos jóvenes y ancianos. En ambos grupos de sujetos, los niveles plasmáticos en estado estacionario fueron significativamente más altos que tras una dosis única. En los sujetos de edad avanzada, se observó un aumento desproporcionado de los niveles de plasma con la dosis similar al observado en sujetos normales.
Hemodinámica
En el hombre, el nicardipino produce una disminución significativa de la resistencia vascular sistémica. El grado de vasodilatación y los efectos hipotensores resultantes son más prominentes en pacientes hipertensos. En pacientes hipertensos, nicardipino reduce la presión arterial en reposo y durante el ejercicio isométrico y dinámico. En pacientes normotensos, una pequeña disminución de aproximadamente 9 mm Hg en la presión arterial sistólica y 7 mm Hg en la presión arterial indiastólica puede acompañar a esta caída de la resistencia periférica. Un aumento de la frecuencia cardíaca puede ocurrir en respuesta a la vasodilatación y la disminución de la presión arterial, y en algunos pacientes este aumento de la frecuencia cardíaca puede ser pronunciado. En los ensayos clínicos, la frecuencia cardíaca media en el momento de alcanzar los niveles plasmáticos máximos se incrementó generalmente de 5 a 10 latidos por minuto en comparación con placebo, con los mayores aumentos a dosis más altas, mientras que no hubo diferencia con el placebo al final del intervalo de dosificación. Los estudios hemodinámicos después de la administración intravenosa en pacientes con enfermedad arterial coronaria y función ventricular izquierda normal o moderadamente anormal han mostrado aumentos significativos en la fracción de eyección y la salida cardiaca sin cambios significativos, o una pequeña disminución, en la presión diastólica final del ventrículo izquierdo(PDFVI). Aunque hay evidencia de que el nicardipino aumenta el flujo sanguíneo coronario, no hay pruebas de que esta propiedad desempeñe un papel en su eficacia en la angina estable. En pacientes con enfermedad coronaria, la administración intracoronaria de nicardipino no causó depresión miocárdica directa.CARDENE, sin embargo, tiene un efecto inotrópico negativo en algunos pacientes con disfunción ventricular izquierda grave y podría, en pacientes con una función muy deteriorada, conducir a un empeoramiento del fracaso.
El «robo coronario», la redistribución perjudicial del flujo sanguíneo coronario en pacientes con enfermedad arterial coronaria (desvío de sangre de áreas insuficientemente perfundidas hacia áreas mejor perfundidas), no se ha observado durante el tratamiento con nicardipino. Por el contrario, se ha demostrado que el nicardipino mejora el acortamiento sistólico en segmentos normales e hipocinéticos del músculo miocárdico, y la angiografía con radionúclidos confirmó que el movimiento de la pared siguió mejorando durante un aumento de la demanda de oxígeno. No obstante, ocasionalmente los pacientes han desarrollado un aumento de la angina al recibir nicardipino. No está claro si estosrepresenta robo en esos pacientes, o es el resultado de un aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución de la presión diastólica.
En pacientes con enfermedad arterial coronaria, el nicardipino mejora la L. V. distensibilidad diastólica durante la fase de llenado inicial, probablemente debido a una tasa más rápida de relajación miocárdica en áreas previamente sub-perfundidas. Hay poco o ningún efecto sobre el miocardio normal, lo que sugiere que la mejoría se debe principalmente a mecanismos indirectos como la reducción de la postcarga y la disminución de la isquemia. Nicardipino no tiene efectos negativos sobre la relajación miocárdica a dosis terapéuticas. Las consecuencias clínicas de estas áreas de propiedades aún no demostradas.
Efectos electrofisiológicos
En general, no se observaron efectos perjudiciales sobre el sistema de conducción cardíaca con el uso de cardeno.
Nicardipino aumentó la frecuencia cardíaca cuando se administró por vía intravenosa durante estudios electrofisiológicos agudos y prolongó el intervalo QT corregido en un grado menor. Los tiempos de recuperación del nódulo sinusal y los tiempos de SAconducción no se vieron afectados por el fármaco. Los intervalos PA, AH y HV* y los períodos refractarios funcionales y efectivos de la aurícula no se prolongaron con nicardipino, y los períodos refractarios relativos y efectivos del sistema His-Purkinje se acortaron ligeramente después de la administración intravenosa de nicardipino.
Función renal
Se produce un aumento transitorio de la excreción de electrolitos, incluido el sodio. El CARDENO no causa retención de líquidos generalizada, medida por cambios de peso.
*PA=tiempo de conducción de la aurícula derecha alta a baja, AH=tiempo de conducción de la aurícula derecha baja a la desviación del His o tiempo de conducción ganglionar AV, HV = tiempo de conducción a través del haz de His y el sistema de rama del hundle-Purkinje.
Efectos en la hipertensión
CARDENE SR produjo disminuciones en la presión arterial sistólica y diastólica a lo largo de la intervalo de dosificación en los ensayos clínicos. La eficacia antihipertensiva de CARDENE SR administrado dos veces al día se ha demostrado utilizando medidas de presión arterial en clínica en ensayos controlados con placebo en los que participaron pacientes con hipertensión de leve a moderada y en ensayos con monitorización ambulatoria de la presión sanguínea de 12 o 24 horas.