síndrome de deleción 22q11
El síndrome de deleción 22q11 es el segundo trastorno cromosómico más común (detrás del síndrome de Down) y el síndrome de deleción intersticial más común. Este síndrome fenotípicamente variable incluye un espectro de trastornos que afectan las estructuras asociadas con el desarrollo del cuarto arco branquial y la migración de las células de la cresta neural (por ejemplo, los grandes vasos del corazón, la orofaringe, la línea media facial, el timo y las glándulas paratiroides). Clínicamente, los pacientes con 22Q11D presentan una variedad de hallazgos, que incluyen deterioro cognitivo, anomalías cardíacas, hipocalcemia, dismorfología facial característica y aplasia tímica/paratiroidea (Emanuel et al., 2001). Originalmente descrito como varios síndromes de enfermedad fenotípicamente distintos antes de la elucidación de su etiología molecular común, el 22q11DS incluye VCFS, síndrome de DiGeorge y síndrome facial de anomalía conotruncular. En el ∼ 85% de los casos, se pierden aproximadamente 3 megabases de ADN, debido a la desalineación de las cromátidas durante la meiosis, que es común en la región 22q11 debido a la presencia de regiones de baja repetición de copias (LCR) de secuencia muy similar. Otro 1 10% de los casos muestran pérdidas de aproximadamente 1,5 megabases, y el resto de los casos muestran una variedad de supresiones más pequeñas. Más de 30 genes están contenidos en la región de 3 megabases (Yamagishi, 2002). Las eliminaciones observadas en el 22q11DS típicamente ocurren de novo (∼90% de los casos), pero el síndrome también puede presentarse como un trastorno autosómico dominante debido a la herencia de una eliminación de un padre no diagnosticado previamente (es decir, en gran medida clínicamente silencioso) (Vogels y Fryns, 2002).
Tras un informe inicial de psicosis de inicio temprano en pacientes con FVC (Shprintzen et al., 1992), Pulver y sus colegas (1994c) describieron síntomas psiquiátricos en adultos con FVC y en una cohorte de pacientes comprobados para ZCE (Karayiorgou et al., 1995). Este último estudio identificó dos casos no diagnosticados previamente en 200 pacientes, verificados por FISH para llevar deleciones 22q11. Estos hallazgos, junto con informes anteriores de vinculación sugerente en el 22t12 (Pulver et al., 1994b), sugirió que uno o varios genes en la región 22q11DS podrían contribuir al riesgo de ZCE.
Como ya se ha señalado, el 22Q11D no diagnosticado previamente se presenta en una pequeña proporción de pacientes con ZCE de inicio adulto (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), y en una mayor proporción de pacientes con aparición de CCE durante la infancia (Usiskin et al., 1999). Curiosamente, muchos de los déficits cognitivos observados en SCZ, como el deterioro de la función ejecutiva y atencional y la memoria de trabajo verbal, también se ven afectados en pacientes con 22q11DS (Woodin et al., 2001), y la evidencia sugiere que una disminución en tales habilidades cognitivas en la adolescencia tardía puede ser un presagio de enfermedad psicótica en pacientes con SD 22q11 (Gothelf et al., 2005).
Dada la fuerte asociación, en ambas direcciones, entre los trastornos del espectro SCZ y la SD 22Q11, los médicos que trabajan en enfermedades psicóticas deben considerar la consulta con un genetista clínico cuando los pacientes psicóticos presenten evidencia clínica consistente con la SD 22Q11, como facies dismórficas, estatura baja, paladar hendido, defectos estructurales cardíacos o hormona paratiroidea baja (Bassett y Chow, 1999). En opinión de los autores, el trabajo de inicio en la infancia SCZ debe incluir siempre la consulta con un genetista clínico, análisis de cariotipo y FISH para 22q11DS, como los niños con SCZ exhibición notablemente altas tasas de 22q11DS y otras anomalías cromosómicas (Usiskin et al., 1999). Establecer un diagnóstico de la SD 22Q11 en un paciente con ZCE puede tener un impacto significativo en la atención del paciente, ya que algunas características de la SD 22Q11, en particular la hipocalcemia, pueden complicar el tratamiento de los pacientes con medicamentos antipsicóticos, muchos de los cuales reducen el umbral convulsivo. El calcio ionizado bajo puede exacerbar ese riesgo sustancialmente.
COMT, que codifica la enzima catecolamina-catabólica catecol-O-metiltransferasa (COMT), se asigna a la región de deleción 22q11DS. Este locus atrajo un interés significativo debido a su papel potencial en la regulación de la transmisión sináptica mediada por catecolaminas, particularmente dopamina. Se espera que los pacientes con 22Q11D, debido a que portan solo una copia del gen, expresen menos enzima COMT, lo que, en teoría, conduce a elevaciones en los niveles de dopamina, lo que a su vez podría colocar a los pacientes en mayor riesgo de psicosis.
Lachman et al. (1996) describieron una variante funcional común en COMT, conocida como val108/158met (rs4680), porque la variante cambia el aminoácido predicho en las posiciones 158 o 108 de las formas unidas a la membrana y solubles de la enzima, respectivamente. El alelomorf que contiene metionina es térmicamente inestable a temperaturas fisiológicas, lo que resulta en un decremento de tres a cuatro veces en la actividad enzimática (Lachman et al., 1996). Se han realizado muchos estudios de asociación de SCZ y la variante val158/108met. Los hallazgos de esos estudios son mixtos en el mejor de los casos, con al menos ocho estudios que afirman evidencia de asociación entre SCZ y el alelo val, pero otros tantos con resultados negativos, y uno con asociación con el alelo met. Se han publicado varios meta-análisis que examinan si el val158/108met se asocia con el riesgo de SCZ. Glatt et al. (2003) no encontraron evidencia que apoyara una asociación en estudios de casos y controles, y solo evidencia débil en estudios basados en la familia, mientras que Munafo y colegas (2005) no encontraron evidencia de una asociación. Las razones de estas inconsistencias incluyen: (1) el tamaño relativamente pequeño de muchos estudios, por lo que el poder para detectar la asociación fue bajo, especialmente a la luz de las diferencias muy modestas observadas en las frecuencias alélicas entre casos y controles (5 5-8%); (2) hay una variación poblacional sustancial de la frecuencia alélica de val158met, y por lo tanto la estructura de población oculta (estratificación étnica) podría ocultar pequeñas diferencias de casos y controles.
Un gran análisis de asociación de casos y controles de SCZ, que encontró evidencia altamente significativa de asociación entre haplotipos específicos en COMT y SCZ (Shifman et al., 2002), se llevó a cabo en una muestra de judíos asquenazíes de Israel. El estudio encontró que, aunque había un grado moderado de asociación entre val158met y SCZ, el haplotipo asociado al núcleo (G en SNP rs737865, en COMT intrón 1, y G en rs165599 en la región 3′) no incluía val158met. Por lo tanto, dos SNP comunes, uno aguas arriba (rs737865) y el otro en la región 3′-no traducida (3′-UTR) (rs165599), se asociaron más fuertemente con SCZ en ese estudio que val158met. Bray et al. (2003) encontraron que el haplotipo asociado a SCZ reportado por Shifman et al. (2002) se asocia con una expresión reducida de ARNm COMT en el cerebro humano, a pesar de que ese haplotipo contiene el alelo val de alta actividad en val158met. Esa observación sugiere fuertemente que otras variantes funcionales aún no identificadas en COMT modulan el riesgo de SCZ. Sin embargo, otro estudio que involucró el estudio individual más grande de COMT (que incluyó casi 1200 casos) no encontró evidencia de asociación en ninguna de las muestras con el locus val158met o con ninguno de los marcadores o haplotipos de Shifman (Williams et al., 2005).
Un análisis de los patrones de metilación del promotor de la transcripción de la forma unida a la membrana de la COMT (la forma predominante en el cerebro), en cerebros post mortem de controles, pacientes esquizofrénicos y pacientes bipolares, encontró hipometilación relacionada con el diagnóstico, especialmente en el lóbulo frontal izquierdo, una región cerebral casi seguramente involucrada en múltiples aspectos de los déficits sociales y cognitivos en la CCE (Abdolmaleky et al., 2006). Esta observación sugiere que algunos de los resultados inconsistentes en el análisis de asociación de COMT pueden reflejar complejidades derivadas de la regulación epigenética diferencial de la expresión de COMT. Curiosamente, cuando se examinaron cantidades relativas de ARNm, la hipometilación pareció favorecer la expresión del alelomorfo val de la proteína.