La prevención ayuda particularmente a aquellos que no pueden tratar con éxito los dolores de cabeza individuales debido a las contraindicaciones de los medicamentos agudos o los problemas de tolerabilidad. Los pacientes que tienen afecciones médicas concomitantes, como hipertensión, trastorno de ansiedad, depresión, trastorno bipolar, fibromialgia y epilepsia, pueden beneficiarse de los mismos medicamentos que se usan para la prevención de la migraña.
PAUTAS PARA EL ÉXITO EN LA PREVENCIÓN
Es importante que el médico y el paciente tengan metas razonables para el tratamiento y definan el éxito de manera adecuada (Tabla 1). No es razonable que el médico espere o prometa estar libre de dolor de cabeza. Los objetivos principales son la reducción de la discapacidad general y la mejora de la calidad de vida.
Se debe informar al paciente de los efectos secundarios más comunes del medicamento de una manera clara y de apoyo para que cuando se produzcan los efectos secundarios, el paciente no interrumpa el medicamento. El médico y el paciente deben reconocer que los tratamientos farmacológicos a menudo implican compensaciones, y algunos efectos secundarios pueden ser aceptables dada la reducción de la discapacidad.
Es necesario un período de prueba adecuado a una dosis adecuada para evaluar la eficacia. El uso excesivo de medicamentos y sustancias debe eliminarse para proporcionar el mejor entorno para una prevención exitosa. Además, la identificación y el control de los desencadenantes de la migraña son esenciales.
CONSECUENCIAS DEL TRATAMIENTO INSUFICIENTE
El tratamiento insuficiente produce una serie de consecuencias que afectan a la calidad de vida del paciente y a los recursos económicos y sanitarios generales. Muchas de las siguientes consecuencias pueden evitarse mediante estrategias adecuadas de prevención de la migraña (Tabla 2).
Los dolores de cabeza frecuentes a menudo conducen al uso excesivo de medicamentos agudos y al fracaso posterior de los medicamentos agudos. Las migrañas pierden más días de trabajo y funciones sociales que la persona promedio. También tienden a utilizar una sala de emergencias costosa e incómoda o servicios de atención de urgencia. Los costos directos e indirectos atribuidos a la discapacidad por migraña se estiman en más de 1.000 millones de dólares y 18.000 millones de dólares anuales, respectivamente.3 Además, debido a la frustración de los pacientes y los médicos, los pacientes con migrañas mal controladas corren el riesgo de recibir tratamiento primario con medicamentos narcóticos cuando existen mejores opciones.
Se cree que los pacientes con migraña intermitente mal controlada (menos de 15 días al mes) tienen un mayor riesgo de desarrollar migraña crónica (15 días al mes o más).2 Un mecanismo puede estar relacionado con el uso excesivo de medicamentos.2,4-7 Otro mecanismo puede estar relacionado con los efectos de encendido, en los que la activación frecuente de las vías del dolor en última instancia conduce a umbrales más bajos para iniciar eventos de dolor y el desarrollo de campos de dolor mayores.6,7
Se han identificado lesiones cerebrales subclínicas en pacientes con migraña. Un estudio holandés comparó las imágenes por resonancia magnética de los cerebros de pacientes con migraña con las imágenes por resonancia magnética de los controles compatibles con la edad para evaluar la prevalencia de lesiones cerebrales subclínicas. Ninguno de los participantes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular y todos se sometieron a exámenes neurológicos normales en el momento de la inclusión en el estudio.
Se observó un número estadísticamente mayor de infartos en la circulación posterior, especialmente en el cerebelo, en pacientes con migraña con aura en comparación con los controles. El riesgo de infarto aumentó con el aumento de la frecuencia de la cefalea (definida como 1 cefalea al mes o más). También se observó un mayor riesgo de lesiones profundas de sustancia blanca en mujeres (pero no en hombres) con migraña, y este riesgo aumentó con el aumento de la frecuencia de las cefaleas.8 Los resultados de este estudio son intrigantes y deben confirmarse con estudios adicionales.
ENSAYOS DE PREVENCIÓN DE MIGRAÑAS
Los ensayos de estudios preventivos de migraña han mejorado con el tiempo. Se han creado diseños de estudios más rigurosos y puntos finales más significativos para que los estudios anteriores con hallazgos estadísticamente significativos no se puedan comparar razonablemente con los estudios más recientes. De hecho, en un examen de los ensayos preventivos realizados antes de 1997 se llegó a la conclusión de que la mayoría de esos estudios carecían de rigor científico apropiado.9
Ahora, el estándar de estudio es aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (RDBPC). El estudio debe tener un tamaño de población lo suficientemente grande y un período de estudio lo suficientemente largo como para realizar un análisis estadístico adecuado y evaluar la eficacia. La definición de migraña debe basarse en los criterios de la Sociedad Internacional de Cefaleas.
Todos los participantes aleatorizados en el estudio deben incluirse en el análisis estadístico (la población con intención de tratar), no solo los que completan el estudio (estudio de los que lo completaron). Los estudios de los que completaron el estudio demuestran puntos finales artificialmente altos y no tienen en cuenta los abandonos atribuidos a efectos secundarios o a la falta de eficacia del fármaco.
Los criterios de valoración principales actualmente en uso son la reducción de la frecuencia media mensual de migrañas y la tasa de respuesta del 50%. Un medicamento preventivo exitoso alcanzará o excederá una tasa de respuesta del 50%, que es una medida arbitraria definida como una reducción del 50% en los dolores de cabeza en el 50% de los pacientes que reciben medicamentos.
La respuesta al placebo suele ser bastante alta tanto en los estudios preventivos como en los de migraña aguda (aproximadamente del 20% al 30%, o superior). Los participantes no deben usar otros medicamentos que puedan interferir con los resultados del estudio. Por último, el ensayo mejor diseñado utilizará un brazo comparador activo, que incorpora un medicamento preventivo para la migraña conocido y eficaz, para establecer no solo la eficacia del medicamento del estudio, sino también qué tan bien se compara con un medicamento ya disponible.
ANTIHIPERTENSIVOS
Bloqueadores b Una revisión basada en la evidencia de los ensayos realizados por el Consorcio de Cefaleas de EE.UU. 10 respaldó la eficacia de los bloqueadores b en la prevención de la migraña. Tanto el propranolol como el timolol son medicamentos aprobados por la FDA para la prevención de la migraña y recibieron el grado más alto de calidad de evidencia del consorcio. El rango de dosis efectivo para el propranolol es de 60 a 320 mg/día; para el timolol, es de 20 a 60 mg/día. Los efectos secundarios de los bloqueadores b incluyen fatiga, somnolencia, hipotensión ortostática, depresión, disfunción sexual e intolerancia al ejercicio. Atenolol (50 a 200 mg/día), metoprolol (50 a 200 mg/día) y nadolol (20 a 240 mg/día) también se consideraron eficaces, pero tuvieron calificaciones de calidad de la evidencia y eficacia más bajas.
Bloqueadores de los canales de calcio Tres estudios doble ciego controlados con placebo mostraron una superioridad del verapamilo sobre el placebo (reducción del 18% al 49% en la frecuencia de migrañas).11-13 Se considera que estos estudios tienen puntuaciones científicas bajas y están limitados por el bajo número de participantes y las altas tasas de deserción escolar.9,14 Aunque existen productos más eficaces que el verapamilo para la migraña, sigue siendo el agente de elección para el tratamiento de la cefalea en racimos.
Candesartán (Atacand, AstraZeneca), bloqueadores de los receptores de angiotensina II, se evaluó en un estudio cruzado de RDBPC con un periodo de preinscripción de placebo de 4 semanas, seguido de dos periodos de tratamiento de 12 semanas separados por 4 semanas de lavado con placebo.15 Sesenta pacientes se asignaron al azar para recibir candesartán 16 mg/d o placebo equivalente durante 12 semanas, seguido de un período de lavado de 4 semanas, con un cruce al brazo de tratamiento opuesto (placebo o candesartán) durante otras 12 semanas.Se realizó un análisis de
en 57 pacientes que formaban la población por intención de tratar. Los criterios de valoración se calcularon con un formato no tradicional que midió el número total de días de cefalea, horas de cefalea, días de migraña y horas de migraña durante todo el período de tratamiento de 12 semanas.
La variable principal fue el número total de días de cefalea en 12 semanas. Los pacientes que recibieron candesartán tuvieron una media de 13,6 días en comparación con los 18,5 días de los pacientes que recibieron placebo. La tasa de respondedores fue del 31,6%, demostrando una reducción del 50% en el número de días de cefalea.
ANTIDEPRESIVOS
Antidepresivos tricíclicos (ATC) A pesar del consenso general con respecto a la eficacia, ninguno de los ATC está aprobado por la FDA para la prevención de la migraña; sin embargo, la amitriptilina es la mejor estudiada para esta indicación. El rango de dosis efectivo es de 25 a 150 mg/día. Un estudio demostró una reducción del 40% en los ataques de migraña con amitriptilina.16 Los efectos secundarios incluyen sedación, aumento de peso, sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento e hipotensión ortostática. La calidad de la evidencia menos rigurosa respalda la eficacia con otros antidepresivos tricíclicos y policíclicos, como la desipramina, la doxepina, la nortriptilina y la protriptilina.10
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Los ISRS fluoxetina (Prozac, Lilly) se evaluaron en 2 estudios RDBPC y arrojaron resultados contradictorios.17,18 En el primer ensayo, se evaluó fluoxetina de 20 a 40 mg/día durante un período de 10 semanas. Treinta y dos participantes cumplieron los criterios de inclusión, pero solo 18 participantes completaron el estudio.
Entre los «pacientes que completaron la prueba», se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de cefalea en los pacientes que recibieron fluoxetina en comparación con los pacientes que recibieron placebo. La puntuación de la cefalea se calculó con base en la intensidad y la duración de la cefalea, así como en la cantidad de medicamento utilizado.
En el segundo ensayo, se estudió fluoxetina de 20 a 40 mg/día durante 16 semanas en pacientes con cefalea diaria crónica o migraña. No se observó una mejoría significativa en el grupo de migrañas tratadas activamente, aunque los pacientes con cefalea diaria crónica parecían beneficiarse. Sin embargo, los autores atribuyeron la mejoría a las propiedades modificadoras del estado de ánimo del fármaco en estudio.
En este momento, la calidad de la evidencia es insuficiente para recomendar el uso de rutina de los ISRS para la prevención de la migraña, incluyendo fluoxetina, sertralina (Zoloft, Pfizer), paroxetina (Paxil, GlaxoSmithKline) y oxalato de escitalopram (Lexapro, Forest).
Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) El IRSN de liberación prolongada de venlafaxina (Effexor XR, Wyeth) se estudió en 114 pacientes en una revisión retrospectiva abierta de la historia clínica.19 Pacientes que recibieron venlafaxina en una dosis de 37,5 a 300 mg/día demostraron una reducción en el número medio de dolores de cabeza por mes de 16.1 al inicio a 11,1 en la visita final, que se produjo 6 meses más tarde en promedio.
La tasa de respondedores fue del 28%. Veintisiete por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios (18%) o falta de eficacia (9%).
En un estudio RDBPC realizado por un equipo de investigadores turcos, se compararon dosis de venlafaxina de 75 y 150 mg/día con placebo en un ensayo de 10 semanas.20 El objetivo principal fue el número de ataques de cefalea, que resultó ser estadísticamente menor para los participantes del estudio que recibieron el régimen de 150 mg/día en comparación con los participantes que recibieron placebo. El estudio no abordó los puntos finales de la tasa de respondedores ni la reducción de la frecuencia media mensual de migrañas.
ANTIEPILÉPTICOS NEURO NEUROESTABILIZANTES
Topiramato El topiramato (Topamax, Ortho-McNeil) es el medicamento más nuevo que ha obtenido la aprobación de la FDA para la prevención de la migraña. Es un monosacárido sustituido por sulfamato. Se desconoce el mecanismo exacto de prevención de la migraña. Los mecanismos de acción conocidos del fármaco incluyen la inhibición de los canales de sodio y calcio de tipo L activados por voltaje presinápticos; facilitación del flujo de cloruro del receptor de ácido g-aminobutírico-A; inhibición de los receptores postsinápticos de glutamato AMPA / kainato e inhibición de la anhidrasa carbónica.
Dos ensayos completados en los Estados Unidos (MIGR-001 y MIGR-002) representan los estudios preventivos de migraña RDBPC más grandes y mejor diseñados realizados hasta la fecha.21,22 Estos estudios incluyeron a 970 personas que participaron en un ensayo de 6 meses. Los participantes se asignaron al azar a dosis totales de 50, 100 o 200 mg de topiramato o a placebo administrados en 2 dosis divididas durante el período de prueba. El fármaco del estudio se ajustó a incrementos de 25 mg/semana hasta alcanzar la dosis objetivo.
Se observaron mejorías estadísticamente significativas en la frecuencia media mensual de migrañas con las dosis de 100 y 200 mg/día en ambos estudios. Las tasas de respuesta oscilaron entre el 47% en el grupo de 200 mg/día (MIGR-002) y el 54% en el grupo de 100 mg/día (MIGR-001). Se observaron mejoras en la frecuencia a partir de 1 mes.
Los efectos secundarios más frecuentes observados fueron parestesias, fatiga, náuseas y pérdida de apetito. Se observó pérdida de peso con todas las dosis, aunque más participantes (11%) experimentaron este efecto con la dosis más alta del estudio (200 mg/día).
Divalproex sódico El Divalproex sódico (Depakote, Abbott) y el divalproex sódico de liberación prolongada (Depakote ER, Abbott) son medicamentos aprobados para la prevención de la migraña. La formulación de liberación prolongada se estudió en un estudio RDBPC de 17 semanas. Los autores concluyeron que una dosis diaria de 500 o 1000 mg (los pacientes recibieron una dosis de 500 mg si la dosis de 1000 mg no se toleraba) era más eficaz que el placebo.
Un total de 237 pacientes conformaron la población por intención de tratar. El criterio de valoración principal fue la reducción de la tasa de cefalea migrañosa a las 4 semanas en comparación con el valor basal. Los pacientes tratados con medicamentos activos vieron su frecuencia promedio mensual de migrañas reducida de 4,4 a 3,2 en comparación con los pacientes que recibieron placebo, que vieron una reducción de 4,2 a 3,6.
Solo el 30% de los participantes en el brazo activo logró una reducción del 50% en la frecuencia de cefaleas, en comparación con el 24% en el brazo de placebo (no alcanzó significación estadística). El sesenta y ocho por ciento de los pacientes tratados con medicamentos activos experimentaron efectos secundarios. La tasa fue similar a la observada en el grupo de placebo (70%). El cuarenta y dos por ciento de los pacientes tratados mostraron un aumento de peso de al menos el 2%.23 Sin embargo, los médicos deben recordar que el divalproex sódico es un medicamento de categoría D para el embarazo. La clasificación indica que el fármaco está asociado con un aumento de la incidencia de malformaciones fetales.
Gabapentina Un estudio RDBPC de gabapentina (Neurontin, Pfizer) de 1800 a 2400 mg/día mostró que el fármaco era más eficaz que el placebo.24 El estudio duró 12 semanas más un periodo inicial inicial de placebo ciego sencillo de 4 semanas.
Sólo se incluyeron en el análisis por protocolo pacientes que alcanzaron una dosis estable de 2400 mg/día. Al final del estudio, la mediana de las tasas de migraña a 4 semanas fue de 2,7 para los pacientes que recibieron gabapentina (en comparación con 4,2 al inicio del estudio) y de 3,5 para los pacientes que recibieron plabebo (en comparación con 4,1 al inicio del estudio).
Cuando el análisis estadístico se revisó para indicar intención de tratar, se alcanzó una tasa de respuesta del 36% entre los pacientes que recibían tratamiento activo. En comparación, la tasa de respondedores entre los pacientes que recibieron placebo fue del 14%. Se produjeron efectos adversos en el 67% de los pacientes, con mayor frecuencia mareos (26%) y somnolencia (26%).
Lamotrigina En un estudio RDBPC de 3 meses de duración de 200 mg/día de lamotrigina (Lamictal, GlaxoSmithKline) se utilizó un diseño de estudio inusual.25 Intentó eliminar la tasa de respuesta al placebo alta típica al excluir a todos los pacientes cuya frecuencia de dolor de cabeza, después de una fase de solo placebo ciego simple de 4 semanas, cayó por debajo del requisito mínimo inicial. Estos pacientes que respondieron al placebo no se incluyeron en la fase doble ciego activa y representaron el 30% (33/110) del grupo total de pacientes.
Los 77 pacientes restantes fueron asignados aleatoriamente para recibir el fármaco activo a una dosis completa de 200 mg/día, pero debido a una alta incidencia de erupción, se cambió el protocolo para que el fármaco se ajustara durante 5 semanas hasta alcanzar 200 mg/día. La variable principal de reducción de la frecuencia media mensual de ataques en el grupo de medicamentos activos no fue significativamente diferente de la del grupo de placebo.
Otros agentes Actualmente la calidad de la evidencia es insuficiente para recomendar el uso rutinario de los medicamentos antiepilépticos levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) y zonisamida (Zonegran, Eisai) para la prevención de la migraña.
AGENTES SEROTONINÉRGICOS
Metisergida La metisergida (Sansert, Novartis), un alcaloide del cornezuelo de centeno,está aprobado por la FDA para la prevención de la migraña10, 14, pero ya no está disponible en los Estados Unidos. Es un antagonista de los receptores de serotonina 2B y serotonina 2C. El rango de dosis eficaz es de 4 a 8 mg/día, y el rango de mejoría con respecto al placebo se ha documentado como del 14% al 30%.9
El uso prolongado de este producto se asocia con fibrosis de las válvulas retroperitoneal, pulmonar y cardíaca. Se recomienda que los pacientes tengan de 3 a 4 semanas de vacaciones por cada 6 meses de uso de medicamentos. Es un medicamento de categoría X (teratogénico) para el embarazo. Los pacientes que usan metisergida deben evitar el uso simultáneo de medicamentos triptan.
RESUMEN
El tratamiento eficaz de la migraña depende de un plan multifacético. La toma de decisiones médicas debe guiarse por la discapacidad y frecuencia del dolor de cabeza del paciente, las afecciones médicas comórbidas, el uso excesivo actual de analgésicos u otros medicamentos para el dolor y el perfil de efectos secundarios de los medicamentos. Un enfoque principal debe ser el control de los desencadenantes del dolor de cabeza, como el estrés, el consumo de cafeína, el tabaquismo y el estilo de vida sedentario.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Dolor de Cabeza en la Práctica Clínica. 2nd ed. Londres: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Dolor de cabeza con analgésicos. Neurología. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Migraña transformada. Cefalalgia. 1993; 13 (suppl 12): 78-83.
6. Srikiatkhachorn A. Dolor de cabeza diario crónico: la perspectiva de un científico. Dolor. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn A, Tarasub N, Govitrapong P. Efecto de la exposición crónica a analgésicos en el sistema central de serotonina: un posible mecanismo de dolor de cabeza por abuso de analgésicos. Dolor. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. La migraña como factor de riesgo de lesiones cerebrales subclínicas. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Parámetro de práctica: pautas basadas en la evidencia para la migraña (una revisión basada en la evidencia): informe del Subcomité de Normas de Calidad de la Academia Americana de Neurología. Neurología. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamilo en la terapia profiláctica de la migraña. Neurología. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, Diamond S, Freitag FG. Verapamilo en la profilaxis de la migraña comparación de dosis . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Tratamiento profiláctico de la migraña con un bloqueador de los receptores de angiotensina II: un ensayo controlado aleatorizado. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptilina en la profilaxis de la migraña. Cambios en el patrón de ataques durante un ensayo clínico controlado. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Profilaxis de la migraña con fluoxetina. Dolor. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxina de liberación prolongada (XR) para la profilaxis de la migraña y la cefalea tensional: un estudio retrospectivo en una práctica clínica. Dolor. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, et al. La eficacia y seguridad de la venlafaxina en la profilaxis de la migraña. Dolor. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. Un ensayo aleatorizado de tabletas de liberación prolongada de sodio divalproex en profilaxis de migraña. Neurología. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Eficacia de la gabapentina en la profilaxis de la migraña. Dolor. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigina versus placebo en la profilaxis de la migraña con y sin aura. Cefalalgia. 1997;17:109-112.