La cause génétique et le mécanisme du diabète de type 2 sont largement inconnus. Cependant, le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) est l’un des nombreux mécanismes qui entraînent un risque accru de diabète de type 2. Pour localiser les gènes et les locus responsables du risque de diabète de type 2, des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont été utilisées pour comparer les génomes du groupe de patients diabétiques et du groupe témoin non diabétique. Les séquences génomiques des patients diabétiques diffèrent du génome des témoins par des loci spécifiques le long et autour de nombreux gènes, et ces différences dans les séquences nucléotidiques modifient les traits phénotypiques qui présentent une susceptibilité accrue au diabète. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, et TCF7L2 (facteur de transcription 7–like 2) régule l’expression du gène proglucagon et donc la production de peptide de type glucagon-1. En outre, il existe également une mutation du gène du polypeptide amyloïde de l’îlot qui entraîne une forme de diabète plus précoce et plus sévère. Cependant, il ne s’agit pas d’une liste complète de gènes qui affectent la prédisposition au diabète.
SNP rs7873784 situé dans la région 3′-non traduite (3′-UTR) du gène TLR4 et associé au développement du diabète sucré de type 2. PU.1 la liaison à l’allèle C mineur de rs7873784 peut être responsable d’une expression élevée de TLR4 dans les monocytes des individus affectés, contribuant à un environnement sujet à l’inflammation qui prédispose les porteurs d’allèles mineurs au développement de certaines pathologies avec une composante inflammatoire. le rs7873784 a également été associé au phénotype métabolique anormal accompagnant le T2DM (taux d’insuline et de triglycérides à jeun, taux anormaux de lipoprotéines de basse densité et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité). Cependant, il existe de plus en plus de preuves que le T2DM n’est pas seulement un trouble purement métabolique, mais également un trouble inflammatoire. Le lien entre certains allèles SNPs TLR4 et le T2DM peut être directement lié à une expression élevée du TLR4, car sa signalisation peut réguler l’obésité induite par l’alimentation et la résistance à l’insuline et, par conséquent, influencer la pathogenèse du T2DM. L’expression de TLR4 est élevée dans le tissu adipeux des souris obèses et son activation a déclenché une résistance à l’insuline dans les adipocytes. L’activation TLR4 médiée par le LPS peut supprimer la sécrétion d’insuline induite par le glucose par les cellules β. Les monocytes de patients atteints de T2DM montrent une augmentation de l’expression de TLR4, de l’activité NFkB et de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Un certain nombre de ligands TLR4 endogènes sont élevés chez les patients diabétiques. Le LDL oxydé régule à la hausse l’expression de TLR4 dans les macrophages et provoque une inflammation dépendante de TLR4 dans la paroi artérielle, une activation supplémentaire de TLR4 entraîne une forte inhibition de l’efflux de cholestérol des macrophages. La glycoprotéine sécrétoire hépatique fétuine-A est en corrélation avec un risque accru de développer une DT2 et peut favoriser une résistance à l’insuline induite par les lipides via l’activation de TLR4, entraînant la production de cytokines pro-inflammatoires. De plus, les souris présentant des déficiences dans la signalisation TLR4 ont été protégées contre la résistance à l’insuline causée par une alimentation riche en graisses et contre les complications secondaires du T2DM telles que l’athérosclérose.
La plupart des SNP qui augmentent le risque de diabète résident dans des régions non codantes des gènes, ce qui rend le mécanisme du SNP pour augmenter la susceptibilité largement inconnu. Cependant, on pense qu’ils influencent la susceptibilité en modifiant la régulation de ces expressions géniques. Seuls quelques gènes (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 et GCKR) ont des SNP dans le cadre de lecture ouvert (ORF). Ces SNP dans les ORF entraînent une modification de la fonction protéique, et la fonction altérée et compromettent donc les performances du produit protéique entraîne une susceptibilité accrue au diabète de type 2.
L’un des exemples de régulation génétique dans les SNP non ORF qui influence la susceptibilité est les changements de la séquence nucléotidique dans le site de liaison des microARN (miARN). Les MIARN régulent l’expression des gènes en se liant aux ARNM cibles et bloquent physiquement la traduction. Les SNP sur le site de liaison des miARN peuvent entraîner des niveaux d’expression génique défectueux, car les miARN ne se lient pas efficacement à l’ARNm correspondant, ce qui entraîne une quantité excessive de produit protéique dans l’ensemble. Bien que la structure protéique des gènes avec SNP soit identique à celle du produit génique normal, en raison de leur niveau d’expression défectueux, ces gènes augmentent le risque. Des gènes tels que CDKN2A, CDKN2B et HNF1B présentent une augmentation du phénotype de risque avec les SNP dans leurs sites de liaison aux miARN 3′ UTR. Comme CDKN2A et B régulent la réplication des cellules bêta pancréatiques, et que HNF1B est un homéodomaine contenant un facteur de transcription qui régule d’autres gènes, une régulation erronée de ces gènes augmente le risque de diabète.
Un autre exemple de régulation génétique défectueuse qui influence la susceptibilité est le SNP dans les régions promotrices des gènes. Des gènes comme APOM et APM1 augmentent le risque de diabète de type 2 lorsqu’il existe des SNP dans leurs régions promotrices proximales. Les promoteurs sont des séquences d’ADN qui permettent aux protéines telles que les facteurs de transcription de se lier pour l’expression des gènes, et lorsque les séquences sont modifiées, les protéines ne se lient plus aussi efficacement, ce qui entraîne une diminution du niveau d’expression des gènes. APOM est en partie responsable de la production de lipoprotéines et de cholestérol pré-bêta-haute densité, et APM1 est responsable de la régulation du taux de glucose dans le sang et les acides gras. La diminution du niveau de ces produits génétiques réduit la capacité du corps à gérer le glucose, ce qui entraîne un risque accru de diabète.
Il est important de noter que les gènes découverts ne déterminent pas la susceptibilité au diabète pour toutes les personnes ou tous les cas. Comme le risque de diabète est une combinaison de la régulation des gènes et de l’interaction entre ces produits génétiques, certains gènes peuvent ne pas constituer une menace pour augmenter la susceptibilité. TCF7L2 est l’un des gènes bien étudiés pour la susceptibilité au diabète dans la plupart des populations. Cependant, les SNP du TCF7L2 qui augmenteraient normalement le risque de diabète n’affectent pas la sensibilité des Indiens Pima. Cependant, ce gène est associé à la régulation de l’IMC pour la population indienne de Pima.
Diverses affections héréditaires peuvent comporter le diabète, par exemple la dystrophie myotonique et l’ataxie de Friedreich. Le syndrome de Wolfram est un trouble neurodégénératif autosomique récessif qui apparaît pour la première fois dans l’enfance. Il se compose du diabète insipide, du diabète sucré, de l’atrophie optique et de la surdité, d’où l’acronyme DIDMOAD.
Bien que l’obésité soit un facteur de risque indépendant du diabète de type 2 qui peut être lié au mode de vie, l’obésité est également un trait qui peut être fortement hérité. D’autres recherches montrent également que le diabète de type 2 peut provoquer l’obésité en tant qu’effet des changements dans le métabolisme et d’autres comportements cellulaires perturbés sur la résistance à l’insuline.
Cependant, les facteurs environnementaux (presque certainement l’alimentation et le poids) jouent un rôle important dans le développement du diabète de type 2 en plus de toute composante génétique. Le risque génétique de diabète de type 2 change à mesure que les humains commencent à migrer dans le monde, ce qui implique qu’une forte composante environnementale a affecté la base génétique du diabète de type 2. Cela ressort de l’adoption du modèle épidémiologique du diabète de type 2 chez ceux qui ont déménagé dans un environnement différent par rapport au même pool génétique qui ne l’a pas fait. Les immigrants dans les pays développés occidentaux, par exemple, peuvent être plus sujets au diabète que son incidence plus faible dans leurs pays d’origine. De tels développements se retrouvent également dans des environnements qui ont connu une augmentation récente de la richesse sociale, de plus en plus courante dans toute l’Asie.