22q11 deletiesyndroom
het 22q11 deletiesyndroom is de tweede meest voorkomende chromosomale aandoening (achter het syndroom van Down) en het meest voorkomende interstitiële deletiesyndroom. Dit fenotypisch veranderlijk syndroom omvat een spectrum van wanorde die structuren met ontwikkeling van de vierde vertakkingsboog en migratie van neurale kamcellen (B.V., de grote vaten van het hart, de orofarynx, gezichts middenlijn, thymus, en bijschildklieren) beà nvloeden. Klinisch vertonen patiënten met 22q11DS een verscheidenheid aan bevindingen, waaronder cognitieve stoornissen, hartafwijkingen, hypocalciëmie, karakteristieke faciale dysmorfologie en Thymus/bijschildklieraplasie (Emanuel et al., 2001). Oorspronkelijk beschreven als verschillende fenotypisch verschillende ziekte syndromen voorafgaand aan de opheldering van hun gemeenschappelijke moleculaire etiologie, 22q11DS omvat VCFS, DiGeorge syndroom, en conotruncal anomaly face syndrome. In ∼ 85% van gevallen, worden ongeveer 3 megabases van DNA verloren, wegens chromatid misalignment tijdens meiosis, die gemeenschappelijk in het gebied 22q11 wegens de aanwezigheid van laag-exemplaar (LCR) gebieden van hoogst gelijkaardige opeenvolging is. Een andere ∼ 10% van de gevallen vertonen verlies van ongeveer 1,5 megabases, en de rest van de gevallen vertonen een verscheidenheid van kleinere verwijderingen. Meer dan 30 genen zitten in het 3-megabase gebied (Yamagishi, 2002). De schrappingen die in 22q11DS worden gezien komen typisch de novo voor (∼ 90% van de gevallen), maar het syndroom kan ook als autosomaal-dominante wanorde voorstellen toe te schrijven aan overerving van een schrapping van een eerder niet gediagnosticeerde (d.w.z., grotendeels klinisch stille) ouder (Vogels and Fryns, 2002).
na een eerste melding van vroeg-beginnende psychose bij patiënten met VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver en collega ‘ s (1994c) beschreven psychiatrische symptomen bij volwassenen met VCFS en in een cohort van patiënten vastgesteld voor SCZ (Karayiorgou et al., 1995). De laatste studie identificeerde twee eerder niet gediagnosticeerde gevallen bij 200 patiënten, geverifieerd door FISH om 22q11 deleties te dragen. Deze bevindingen, samen met eerdere rapporten van suggestieve linkage op 22q12 (Pulver et al., 1994b), stelde voor dat een gen of genen in het 22q11DS-gebied tot risico voor SCZ zouden kunnen bijdragen.
zoals reeds opgemerkt, treedt eerder niet-gediagnosticeerde 22q11DS op bij een klein deel van de patiënten met SCZ die zich bij volwassenen voordoen (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), en bij een groter deel van de patiënten met aanvang van SCZ tijdens de kindertijd (Usiskin et al., 1999). Interessant, veel van de cognitieve tekorten waargenomen in SCZ, zoals stoornis van de uitvoerende en aandachtsfunctie en verbale werkgeheugen zijn ook aangetast in 22q11DS patiënten (Woodin et al., 2001), en bewijs suggereert dat een afname van dergelijke cognitieve vaardigheden in de late puber een voorbode kan zijn van psychotische ziekte bij 22q11DS patiënten (Gothelf et al., 2005).
gezien het sterke verband, in beide richtingen, tussen SCZ-spectrum stoornissen en 22q11DS, dienen clinici die psychotische ziekten op gang brengen, overleg te overwegen met een klinische geneticus wanneer psychotische patiënten klinisch bewijs vertonen dat overeenkomt met 22q11DS, zoals dismorfe gezichten, korte gestalte, gespleten gehemelte, cardiale structurele defecten of laag bijschildklierhormoon (Bassett and Chow, 1999). Naar het oordeel van de auteurs, werk-up van de kindertijd-begin SCZ moet altijd overleg met een klinische geneticus, karyotype analyse, en vis voor 22q11DS, als kinderen met SCZ vertonen opmerkelijk hoge tarieven van 22q11DS en andere chromosoom afwijkingen (Usiskin et al., 1999). Het vaststellen van een diagnose van 22q11DS bij een patiënt met SCZ kan een significante invloed hebben op de patiëntenzorg, aangezien sommige kenmerken van 22q11DS, met name hypocalciëmie, de behandeling van patiënten met antipsychotische medicijnen kunnen compliceren, waarvan veel de aanvalsdrempel verlagen. Een laag geïoniseerd calcium kan dat risico aanzienlijk verergeren.
COMT, dat codeert voor het catecholamine-katabole enzym catechol-o-methyltransferase (COMT), geeft een kaart met het 22q11ds-deletiegebied. Deze locus trok aanzienlijke belangstelling vanwege zijn potentiële rol in de regulatie van synaptische transmissie gemedieerd door catecholamines, in het bijzonder dopamine. Van patiënten met 22q11DS wordt verwacht dat ze, omdat ze slechts één kopie van het gen dragen, minder Comt-enzym tot expressie brengen, wat in theorie leidt tot verhogingen van de dopaminespiegels, waardoor patiënten op hun beurt een groter risico lopen op psychose.
Lachman et al. (1996) beschreef een gemeenschappelijke functionele variant bij COMT, die als val108/158met (rs4680) wordt bedoeld, omdat de variant het voorspelde aminozuur op posities 158 of 108 van de membraangebonden en oplosbare vormen van het enzym, respectievelijk verandert. De methionine-bevattende allelomorf is thermisch instabiel bij fysiologische temperaturen, wat resulteert in een drie – tot viervoudige afname van de enzymactiviteit (Lachman et al., 1996). Veel associatiestudies van SCZ en de val158 / 108met variant zijn uitgevoerd. De bevindingen van deze studies zijn in het beste geval gemengd, waarbij ten minste acht studies aantonen dat er een verband is tussen SCZ en het Val-allel, maar evenveel met negatieve resultaten, en één met een verband met het met-allel. Verschillende meta-analyses zijn gepubliceerd om na te gaan of de val158/108met associeert met risico voor SCZ. Glatt et al. (2003) vond geen bewijs ter ondersteuning van een vereniging in case–control studies, en slechts zwak bewijs in familie-gebaseerde studies, terwijl Munafo en collega ‘ s (2005) vond geen bewijs voor een vereniging. De redenen voor deze inconsistenties zijn onder meer:: (1) de relatief kleine omvang van vele studies, zodat het vermogen om associatie op te sporen laag was, vooral in het licht van zeer bescheiden waargenomen verschillen in allelfrequenties tussen gevallen en controles (∼ 5-8%); (2) Er is een aanzienlijke populatievariatie van de allelfrequentie van val158met, en zo kon occulte populatiestructuur (etnische stratificatie) kleine verschillen in casuscontrole verdoezelen.
een grote case-control association analyse van SCZ, die zeer significant bewijs vond voor associatie tussen specifieke haplotypes bij COMT en SCZ (Shifman et al., 2002), werd uitgevoerd in een steekproef van Asjkenazische Joodse individuen uit Israël. Uit de studie bleek dat, hoewel er een matige mate van associatie was tussen val158met en SCZ, het kerngeassocieerde haplotype (G bij SNP rs737865, in COMT intron 1, en G bij rs165599 in de 3′ regio) val158met niet omvatte. Twee gemeenschappelijke SNP’s, één stroomopwaarts (rs737865) en de andere in het 3′-onvertaalde gebied (3 ‘ -UTR) (rs165599), werden in die studie sterker geassocieerd met SCZ dan val158met. Bray et al. (2003) vond dat het SCZ-geassocieerde haplotype gerapporteerd door Shifman et al. (2002) wordt geassocieerd met verminderde expressie van Comt mRNA in de menselijke hersenen, hoewel dat haplotype het hoogactieve val-allel bij val158met bevat. Deze observatie suggereert sterk dat andere nog niet geïdentificeerde functionele varianten bij COMT het risico voor SCZ moduleren. Echter, een andere studie met betrekking tot de grootste enkele studie van COMT (met inbegrip van bijna 1200 gevallen) vond geen bewijs voor associatie in beide steekproef aan de val158met locus of aan een van de Shifman markers of haplotypes (Williams et al., 2005).
Een analyse van methylatie patronen van de promotor rijden transcriptie van de membraan-gebonden vorm van COMT (de meest voorkomende vorm in de hersenen), in postmortem hersenen van controles, schizofrene patiënten, en bipolaire patiënten, vond diagnose-gerelateerde hypomethylation, vooral in de linker frontale kwab, een hersengebied vrijwel zeker betrokken in meerdere aspecten van de sociale en cognitieve tekorten in SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Deze observatie suggereert dat sommige van de inconsistente resultaten in associatieanalyse van COMT complexiteiten kunnen weerspiegelen die voortvloeien uit differentiële epigenetische regulatie van Comt-expressie. Interessant, toen relatieve hoeveelheden mRNA werden onderzocht, leek hypomethylation om uitdrukking van val allelomorf van de proteã ne te bevorderen.