genetische oorzaak en mechanisme van type 2 diabetes is grotendeels onbekend. Echter, single nucleotide polymorfism (SNP) is een van de vele mechanismen die leidt tot een verhoogd risico voor type 2 diabetes. Om genen en loci te lokaliseren die van het risico van diabetes type 2 de oorzaak zijn, werd de brede verenigingsstudies van het genoom (GWAS) gebruikt om de genomen van diabetische geduldige groep en de niet-diabetische controlegroep te vergelijken. De genoomopeenvolgingen van diabetespatiënten verschillen van het genoom van de controles in specifieke loci langs en rond talrijke genen, en deze verschillen in de nucleotideopeenvolgingen veranderen fenotypische eigenschappen die verhoogde gevoeligheid aan de diabetes vertonen. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, en tcf7l2 (transcriptiefactor 7–als 2) regelt proglucagon genuitdrukking en zo de productie van glucagon-als peptide-1. Bovendien, is er ook een verandering aan het het Polypeptidegen van eilandje Amyloid dat in een eerder begin, strenger, vorm van diabetes resulteert. Echter, dit is niet een uitgebreide lijst van genen die de neiging tot de diabetes beà nvloedt.
SNP rs7873784 gelegen in het 3 ‘- onvertaalde gebied (3 ‘ – UTR) van TLR4 gen en geassocieerd met de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus. PU.1 binding aan het minder belangrijke C-allel van rs7873784 kan verantwoordelijk zijn voor verhoogde TLR4-expressie in de monocyten van getroffen individuen, wat bijdraagt aan een ontstekingsgevoelige omgeving die minder belangrijke alleldragers vatbaar maakt voor de ontwikkeling van bepaalde pathologieën met een ontstekingscomponent. rs7873784 werd ook geassocieerd met het abnormale metabole fenotype dat T2DM vergezelde (niveaus van nuchtere insuline en triglyceriden, abnormale lipoproteïnespiegels met lage dichtheid en lipoproteïnecholesterolspiegels met hoge dichtheid). Nochtans, is er groeiend bewijsmateriaal dat T2DM niet alleen een zuiver metabolische, maar ook een ontstekingswanorde is. Het verband tussen bepaalde TLR4 SNPs allelen en T2DM kan direct met opgeheven TLR4 uitdrukking worden gerelateerd aangezien zijn het signaleren dieet-veroorzaakte zwaarlijvigheid en insulineweerstand kan regelen en, daarom, de pathogenese van T2DM beà nvloeden. De TLR4-uitdrukking wordt opgeheven in vetweefsel van zwaarlijvige muizen en zijn activering veroorzaakte insulineresistentie in adipocytes. LPS-gemedieerde TLR4-activering kan glucose-geïnduceerde insulinesecretie door β-cellen onderdrukken. Monocyten van T2DM-patiënten vertonen verhoogde TLR4-expressie, nfkb-activiteit en productie van pro-inflammatoire cytokines en chemokines. Een aantal endogene TLR4 liganden zijn verhoogd bij patiënten met diabetes. Geoxideerd LDL upreguleert TLR4 expressie in macrofagen en veroorzaakt TLR4-afhankelijke ontsteking in de arteriële wand, verdere TLR4 activering resulteert in een sterke remming van cholesterol efflux uit macrofagen. Het hepatische glycoproteïne fetuin-A correleert met een verhoogd risico op het ontwikkelen van T2DM en kan lipide-geïnduceerde insulineresistentie bevorderen via TLR4-activering, wat resulteert in de productie van pro-inflammatoire cytokines. Bovendien, werden de muizen met tekorten in TLR4 het signaleren beschermd van insulineresistentie door hoog-vetdieet en van secundaire complicaties van T2DM zoals atherosclerose wordt veroorzaakt.
de meeste SNP ‘ s die het risico op diabetes verhogen, bevinden zich in niet-coderende gebieden van de genen, waardoor het mechanisme van de SNP voor toenemende gevoeligheid grotendeels onbekend is. Nochtans, worden zij verondersteld om de gevoeligheid te beà nvloeden door de verordening van die genuitdrukkingen te veranderen. Slechts weinig genen (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 en GCKR) hebben SNPs in het open leesframe (ORF). Deze SNPs in ORFs resulteren in het veranderen van de eiwitfunctie, en de veranderde functie en daarom compromitteren de prestaties van het eiwitproduct veroorzaakt verhoogde gevoeligheid voor de diabetes type 2.
een van de voorbeelden van genregulatie in niet-ORF SNP ‘ s die de gevoeligheid beà nvloedt, is de veranderingen in de nucleotidesequentie in microRNA (miRNA) bindingsplaats. miRNAs regelt genuitdrukking door aan doelmrnas en fysisch blokvertaling te binden. SNPs op de miRNA-bindende plaats kan in defecte niveaus van genuitdrukking resulteren aangezien miRNA er niet in slaagt om aan overeenkomstige mRNA effectief te binden, leidend tot bovenmatige hoeveelheid algemeen eiwitproduct. Hoewel de eiwitstructuur van de genen met SNP ‘ s identiek is aan die van het normale genproduct, verhogen deze genen vanwege hun gebrekkige expressieniveau het risico. De genen zoals CDKN2A, CDKN2B, en hnf1b stellen het risicofenotype met SNPs in hun 3’ UTR miRNA bandplaatsen tentoon. Aangezien CDKN2A en B de replicatie van de alvleesklier bèta-cel regelen, en HNF1B homeodomain is die transcriptiefactor bevatten die andere genen regelt, verhogen de defecte verordeningen van die genen het risico van diabetes.
een ander voorbeeld van defecte genregulatie die de gevoeligheid beà nvloedt is de SNP ‘ s in promotorgebieden van de genen. Gen zoals APOM en APM1 verhogen het risico op type 2 diabetes wanneer er SNP ’s in hun proximale promotor regio’ s. De promotors zijn opeenvolgingen van DNA die proteã NEN zoals transcriptiefactoren toestaat om voor genuitdrukking te binden, en wanneer de opeenvolgingen worden gewijzigd, binden de proteã nen niet meer zo effectief, resulterend in gedrukt niveau van genuitdrukking. APOM is gedeeltelijk verantwoordelijk voor het produceren van pre-beta-high-density lipoproteïne en cholesterol, en APM1 is verantwoordelijk voor het reguleren van het glucosegehalte in het bloed en vetzuur. Het verlagen van het niveau deze genproducten verminderen het vermogen van het lichaam om glucose te behandelen, wat tot het verhoogde risico van diabetes leidt.
het is belangrijk op te merken dat de ontdekte genen niet voor alle mensen of gevallen de gevoeligheid voor diabetes bepalen. Aangezien het risico op diabetes een combinatie is van de genregelgeving en het samenspel tussen deze genproducten, kunnen bepaalde genen geen bedreiging vormen om de gevoeligheid te verhogen. TCF7L2 is een van de goed bestudeerde genen voor diabetes gevoeligheid in de meeste populaties. SNP ‘ s in TCF7L2 die normaal het risico op diabetes zouden verhogen, hebben echter geen invloed op de gevoeligheid voor Pima-Indianen. Echter, dit gen wordt geassocieerd met het reguleren van de BMI voor Pima Indiase bevolking.
verschillende erfelijke aandoeningen kunnen diabetes vertonen, bijvoorbeeld myotonische dystrofie en ataxie van Friedreich. Het syndroom van Wolfram is een autosomaal recessieve neurodegeneratieve aandoening die voor het eerst duidelijk wordt in de kindertijd. Het bestaat uit diabetes insipidus, diabetes mellitus, optische atrofie en doofheid, vandaar het acroniem DIDMOAD.
hoewel obesitas een onafhankelijke risicofactor is voor type 2 diabetes die verband kan houden met levensstijl, is obesitas ook een eigenschap die sterk geërfd kan worden. Ander onderzoek toont ook aan dat type 2 diabetes obesitas kan veroorzaken als een effect van de veranderingen in het metabolisme en andere gestoorde cel gedrag attendant op insulineresistentie.
echter, omgevingsfactoren (vrijwel zeker dieet en gewicht) spelen een grote rol in de ontwikkeling van type 2 diabetes naast elke genetische component. Het genetische risico voor diabetes type 2 verandert aangezien de mensen eerst rond de wereld begonnen te migreren, implicerend een sterke milieucomponent de genetische basis van diabetes type 2 heeft beà nvloed. Dit kan worden gezien van de goedkeuring van het epidemiologische patroon van diabetes type 2 in degenen die naar een ander milieu in vergelijking met dezelfde genetische pool hebben bewogen die niet. Immigranten naar westerse ontwikkelde landen, bijvoorbeeld, kunnen meer vatbaar zijn voor diabetes in vergelijking met de lagere incidentie in hun land van herkomst. Dergelijke ontwikkelingen zijn ook te vinden in omgevingen met een recente toename van de sociale welvaart, die in Azië steeds vaker voorkomt.