de pathogenese van groep 3 pulmonale hypertensie is multifactorieel; pulmonale hypoxische vasoconstrictie speelt echter een sleutelrol in alle aandoeningen van groep 3. De natuurlijke reactie van het lichaam op hypoxie is het veroorzaken van pulmonale vasoconstrictie en systemische vasodilatatie. Pulmonale hypoxische vasoconstrictie is een fysiologisch proces gericht op het optimaliseren van de ventilatie-perfusie matching tijdens tijden van relatieve hypoxie door het vernauwen van intrapulmonale slagaders in slecht geventileerde segmenten van de Long om bloed af te leiden naar goed geventileerde gebieden van de long. De zuurstof-sensing organelle mediating pulmonale hypoxische vasoconstrictie wordt verondersteld te worden gevestigd in de mitochondria. In reactie op alveolaire hypoxie, veranderen mitochondria in de pulmonale slagader gladde spiercellen reactieve zuurstofspecies en redoxparen, die kaliumkanalen remt, depolariseert de cel, activeert voltage-gated calciumkanalen, en verhoogt de calciumconcentratie in de cel om vasoconstrictie te veroorzaken. Deze fysiologische reactie op hypoxie is essentieel voor het handhaven van een adequate partiële druk van zuurstof (PO2) tijdens tijden van focale atelectase, pneumonie, en single-long anesthesie door de perfusie van het hypoxische segment van de long te verminderen. Zodra de hypoxie is verdwenen (dat wil zeggen, het verdwijnen van pneumonie of voltooiing van de enkelvoudige longbeademing), keert de vernauwing van de intrapulmonale slagaders snel om zonder de pulmonale arteriële druk te verhogen. Aanhoudende hypoxie activeert echter intracellulaire mediatoren die de vasoconstrictie versterken, zoals rho kinase en hypoxie-induceerbare factor 1α (HIF-1α), wat leidt tot pulmonale vasculaire remodellering en verhoogde pulmonale vasculaire weerstand, wat uiteindelijk kan resulteren in pulmonale hypertensie.
het belang van hypoxische pulmonale vasoconstrictie wordt goed geïllustreerd in een genetische aandoening die de ziekte van Chuvash wordt genoemd. Deze aandoening wordt veroorzaakt door een missense-mutatie in het von Hippel-Lindau-gen die leidt tot verhoogde hypoxische pulmonale vasoconstrictie, waardoor personen met de ziekte van Chuvash effectief functioneren alsof ze chronisch worden blootgesteld aan hypoxie ondanks dat ze zich in een omgeving met normale oxygenatie bevinden. Het resultaat van chronische up-regulatie van hypoxische pulmonale vasoconstrictie is polycythemie en pulmonale hypertensie.
langdurige blootstelling aan grote hoogte
chronische up-regulatie van hypoxische pulmonale vasoconstrictie is ook het primaire mechanisme voor pulmonale hypertensie als gevolg van langdurige blootstelling aan grote hoogte. Dit wordt het best geïllustreerd door de Jak, afkomstig uit de Himalaya regio in Centraal-Azië, vergeleken met gedomesticeerde runderen afkomstig uit de laaglanden, wanneer blootgesteld aan lange termijn hoge hoogte (>2.500 m). Jaks hebben zich aangepast aan het leven op grote hoogte door pulmonale vasoconstrictie af te remmen als reactie op chronische hypoxie, waardoor ze een lage pulmonale arteriële druk kunnen handhaven. In tegenstelling tot de Jak, wanneer binnenlands vee inheems in de laaglanden worden blootgesteld aan lange termijn grote hoogte, vertonen zij aanzienlijke hypoxische pulmonale vasoconstrictie resulterend in pulmonale vasculaire remodellering, pulmonale hypertensie, perifeer oedeem (nek zwelling), rechtszijdig hartfalen, en uiteindelijk de dood; een fenomeen dat bekend staat als borstziekte. Er wordt verondersteld dat de hoeveelheid tijd besteed aan aanpassing aan het leven op grote hoogte omgekeerd evenredig is met de grootte van hypoxische pulmonale vasoconstrictie en hypoxische pulmonale hypertensie. Dit wordt geïllustreerd door inheemse Tibetanen die op hoogten van meer dan 4000 m voor 25.000 jaar met minimale hypoxische pulmonale hypertensie of polycythemie. De Quechua Indianen, echter, hebben een hoge prevalentie van hypoxische pulmonale hypertensie, ondanks het leven op 3.500 m in de Andes hooglanden voor de afgelopen 13.000 jaar. Er wordt verondersteld dat de variaties in de uitdrukking en de functie van componenten van de zuurstof-ontdekkende weg van weerstand tegen chronische hypoxie de oorzaak zijn, die minimale hypoxic pulmonale hypertensie en polycythemia in bevolking veroorzaken die aan het leven op grote hoogte hebben aangepast.
COPD en ILD
een combinatie van langdurige hypoxische pulmonale vasoconstrictie, mechanische stress, ontsteking door herhaalde uitrekken van hyperinflated longen, pulmonale vasculaire endotheliale disfunctie en de toxische effecten van sigarettenrook wordt verondersteld een rol te spelen bij de ontwikkeling van pulmonale hypertensie bij patiënten met COPD. Chronische schade aan het alveolaire capillaire membraan, resulterend in hypoxie en het vrijkomen van mediatoren die het begin van pulmonale fibrose en vasculaire remodellering bevorderen, resulterend in het onvermogen om de normale longarchitectuur te herstellen, wordt verondersteld bij te dragen aan de ontwikkeling van pulmonale hypertensie in associatie met ILD. Ontsteking als gevolg van het roken van sigaretten en gastro-oesofageale refluxziekte kan ook de ontwikkeling van pulmonale hypertensie bij patiënten met ILD bevorderen.
slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen zijn een spectrum van aandoeningen waaronder gewoonlijk snurken, verhoogde weerstand van de bovenste luchtwegen, hypoventilatiesyndromen (bijv. obesitas-hypoventilatiesyndroom, neuromusculaire ziekte, kyfoscoliose), obstructieve slaapapneu en centrale slaapapneu. Pulmonale hypertensie als gevolg van slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen is een multifactorieel proces met inbegrip van hypoxische pulmonale vasoconstrictie, mechanische veranderingen als gevolg van hyperinflated longen, capillaire verlies, ontsteking en endotheliale dysfunctie zoals gezien in andere groep 3 aandoeningen. Pulmonale hypertensie als gevolg van slaapgerelateerde ademhaling is uniek en sterk gecorreleerd met de ernst en duur van hypoxemische episodes in slaapapneu, resulterend in herhaalde verhogingen van pulmonale arteriële druk. De terugkerende en aanhoudende druk-en volumespanning op het rechterhart verhoogt de wandspanning in de rechterhartkamer, wat leidt tot myocardiale hypertrofie. Uiteindelijk, wordt de rechter ventrikel niet in staat om adequate bloedstroom te handhaven, het aankondigen van het begin van dyspneu op inspanning, die uiteindelijk kan leiden tot volledige rechtszijdige ventriculaire falen en dood in deze patiënten.