a causa genética e o mecanismo da diabetes tipo 2 são largamente desconhecidos. No entanto, o polimorfismo de nucleótidos únicos (SNP) é um dos muitos mecanismos que leva ao aumento do risco de diabetes tipo 2. Para localizar genes e loci que são responsáveis pelo risco de diabetes tipo 2, Estudos de associação ampla do genoma (GWAS) foram utilizados para comparar os genomas do grupo de pacientes diabéticos e do grupo de controle não diabético. As sequências genómicas dos doentes diabéticos diferem do genoma dos controlos em loci específicos ao longo e em torno de numerosos genes, e estas diferenças nas sequências de nucleótidos alteram traços fenotípicos que apresentam maior susceptibilidade à diabetes. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, e TCF7L2 (transcription factor 7–like 2) regula a expressão do gene proglucagon e, portanto, a produção de peptídeo-1 semelhante ao glucagon. Além disso, existe também uma mutação no gene do polipeptídeo amilóide dos ilhéus que resulta num início precoce, mais grave, da diabetes. No entanto, esta não é uma lista abrangente de genes que afeta a pronúncia para a diabetes.
SNP rs7873784 localizado na Região 3′ – não traduzida (3′-UTR) do gene TLR4 e associado ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. PU.1 a ligação ao Alelo C menor de rs7873784 pode ser responsável pela expressão elevada de TLR4 nos monócitos de indivíduos afetados, contribuindo para um ambiente propenso à inflamação que predispõe Portadores de alelos menores ao desenvolvimento de certas patologias com um componente inflamatório. o rs7873784 foi também associado com o fenótipo metabólico anormal que acompanha o T2DM (níveis de insulina e triglicéridos em jejum, lipoproteína de baixa densidade anormal e níveis elevados de colesterol das lipoproteínas de alta densidade). No entanto, há evidências crescentes de que o T2DM não é apenas um puramente metabólico, mas também uma doença inflamatória. A ligação entre certos alelos TLR4 SNPs e T2DM pode estar directamente relacionada com a expressão TLR4 elevada, uma vez que a sua sinalização pode regular a obesidade induzida pela dieta e a resistência à insulina e, portanto, influenciar a patogénese do T2DM. A expressão do TLR4 é elevada no tecido adiposo de ratinhos obesos e a sua activação desencadeou resistência à insulina nos adipócitos. A activação TLR4 mediada pela LPS pode suprimir a secreção de insulina induzida pela glucose pelas células β. Os monócitos de doentes com T2DM demonstram um aumento da expressão de TLR4, da actividade da NFkB e da produção de citoquinas pró-inflamatórias e quimioquinas. Alguns ligandos endógenos de TLR4 estão elevados em doentes com diabetes. A associação oxidada das LDL aumenta a expressão do TLR4 nos macrófagos e provoca inflamação dependente do TLR4 na parede arterial, uma maior activação do TLR4 resulta numa forte inibição do efluxo do colesterol dos macrófagos. A glicoproteína secretória hepática fetuina-a está correlacionada com o risco aumentado de desenvolver T2DM e pode promover a resistência à insulina induzida pelos lípidos através da activação do TLR4, resultando na produção de citoquinas pró-inflamatórias. Adicionalmente, ratinhos com deficiências na sinalização TLR4 foram protegidos da resistência à insulina causada por uma dieta rica em gorduras e de complicações secundárias do T2DM, tais como aterosclerose.
a maioria dos SNPs que aumentam o risco de diabetes residem em regiões não codificadas dos genes, tornando o mecanismo do SNP para aumentar a susceptibilidade amplamente desconhecido. No entanto, pensa-se que influenciam a susceptibilidade alterando a regulação dessas expressões genéticas. Apenas alguns genes (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8, e GCKR) têm SNPs no quadro de leitura aberta (ORF). Estes SNPs em ORFs resultam na alteração da função proteica, e a função alterada e, portanto, comprometer o desempenho do produto proteico causa maior susceptibilidade à diabetes tipo 2.
um dos exemplos de regulação genética em SNPs não-ORF que influencia a susceptibilidade é as alterações na sequência de nucleótidos no local de ligação de microRNA (miRNA). as miRNAs regulam a expressão genética ligando-se ao mRNAs-alvo e a tradução em bloco físico. Os SNPs no local de ligação ao miRNA podem resultar em níveis defeituosos de expressão genética, uma vez que o miRNA não se liga eficazmente ao mRNA correspondente, levando a uma quantidade excessiva de produto proteico em geral. Embora a estrutura proteica dos genes com SNPs seja idêntica à do produto genético normal, devido ao seu nível defeituoso de expressões, esses genes aumentam o risco. Genes como o CDKN2A, o CDKN2B e o hnf1b exibem um fenótipo de risco com SNPs nos seus locais de ligação com o UTR miRNA de 3′. Como CDKN2A e B regulam a replicação das células beta pancreáticas, e HNF1B é homeodomain contendo fator de transcrição que regula outros genes, regulamentos defeituosos desses genes aumentam o risco de diabetes.
outro exemplo de regulação genética defeituosa que influencia a susceptibilidade é o SNPs nas regiões Promotoras dos genes. Gene como APOM e APM1 aumentam o risco de diabetes tipo 2 quando há SNPs em suas regiões Promotoras proximais. Promotores são sequências de DNA que permitem que proteínas como fatores de transcrição se liguem para a expressão do gene, e quando as sequências são modificadas, as proteínas não se ligam tão eficazmente, resultando em nível de depressão da expressão do gene. O APOM é parcialmente responsável pela produção de lipoproteína e colesterol pré-beta de alta densidade e o APM1 é responsável pela regulação dos níveis de glucose no sangue e nos ácidos gordos. Diminuir o nível destes produtos genéticos reduz a capacidade do organismo para lidar com a glucose, o que leva ao aumento do risco de diabetes.
é importante notar que estes genes descobertos não determinam a susceptibilidade à diabetes para todas as pessoas ou casos. Uma vez que o risco de diabetes é a combinação dos regulamentos genéticos e a interacção entre esses produtos genéticos, certos genes podem não constituir uma ameaça para aumentar a susceptibilidade. O TCF7L2 é um dos genes bem estudados para a susceptibilidade à diabetes na maioria das populações. No entanto, o SNPs no TCF7L2 que normalmente aumentaria o risco de diabetes não afeta a suscetibilidade para os índios Pima. No entanto, este gene está associado com a regulação do IMC para a população indiana Pima.
várias condições hereditárias podem apresentar diabetes, por exemplo distrofia miotónica e ataxia de Friedreich. A síndrome de Wolfram é um transtorno neurodegenerativo autossômico recessivo que se torna evidente pela primeira vez na infância. Consiste de diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofia óptica e surdez, daí o acrônimo DIDMOAD.Embora a obesidade seja um factor de risco independente para a diabetes tipo 2 que pode estar ligada ao estilo de vida, a obesidade também é uma característica que pode ser fortemente herdada. Outras pesquisas também mostram que a diabetes tipo 2 pode causar obesidade como um efeito das mudanças no metabolismo e outro comportamento celular desequilibrado ligado à resistência à insulina.
no entanto, os factores ambientais (quase certamente dieta e peso) desempenham um papel importante no desenvolvimento da diabetes tipo 2, além de qualquer componente genético. O risco genético para a diabetes tipo 2 muda à medida que os seres humanos começaram a migrar ao redor do mundo, implicando que um forte componente ambiental afetou a base genética da diabetes tipo 2. Isto pode ser visto a partir da adoção do padrão epidemiológico de diabetes tipo 2 em aqueles que se mudaram para um ambiente diferente em comparação com o mesmo pool genético que não têm. Os imigrantes para os países desenvolvidos ocidentais, por exemplo, podem ser mais propensos à diabetes em comparação com a sua menor incidência nos seus países de origem. Esses desenvolvimentos também podem ser encontrados em ambientes que tiveram um recente aumento da riqueza social, cada vez mais comum em toda a Ásia.